药物性肝损伤（drug⁃induced liver injury，DILI） 是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡^[1]。由于药物性肝损伤发病原因多样，发病机制复杂，临床表现无特异性，目前尚无明确的药物性肝损伤的诊断标准。但由于各专业新药的不断问世和临床的日益广泛应用，以及广大人民群众安全用药意识的缺乏，我国药物性肝损伤的发病率逐年升高^[2]。本研究分析416例DILI患者的临床特征及预后情况，以期有助于实现DILI的早期诊断，最终有效改善患者的预后。

1 对象和方法

1.1 对象

2017年1月—2020年12月南京医科大学第一附属医院诊断为药物性肝损伤、药物性肝炎、药物性肝损害或药物性肝衰竭的患者416例。纳入标准： ①根据Roussel Uclaf因果关系评价法（the Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM），≥6分的患者纳入研究；②病历资料完整的患者。排除标准：①其他病因导致的肝损伤，如病毒性肝炎、酒精性肝病及自身免疫性肝病等，当有基础肝病存在时，需鉴别肝损伤是否由基础肝病引起；②住院日期超过范围的病例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

采用回顾性研究方法，收集病例以下数据： ①人口学资料；②病史和饮酒史；③可能导致肝损伤的药物用药情况；④症状和体征；⑤DILI发生前后的血清生化指标，包括丙氨酸氨基转移酶 （alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、碱性磷酸酶 （alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素（total bilirubin， TBiL）、直接胆红素（direct bilirubin，DBiL）等；⑥用于排除其他肝损伤原因（包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、自身免疫性肝炎等）的检查结果。

1.2.2 临床分型标准

根据国际医学组织理事会建立的标准^[3]，DILI临床上分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。肝细胞型：ALT≥3倍正常值上限（upper limit of normal， ULN），且R≥5；胆汁淤积型：ALP≥2倍ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍ULN，且2<R<5。R=（ALT实测值× ALP ULN）/（ALT ULN × ALP实测值）。

1.2.3 疗效判断

治疗结局如下：①治愈：临床症状、体征完全消失或明显改善，ALT、ALP、GGT、TBiL等肝功能指标降至正常范围；②好转：临床症状好转，转氨酶或总胆红素下降大于50%；③无效：症状体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重、死亡。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计数资料以率（%）表示，服从正态分布的计量资料以均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，采用Mann⁃ Whitney U检验或Kruskal⁃Wallis秩和检验评估组间差异。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

416例药物性肝损伤患者中，男161例 （38.70%），女255例（61.30%），男女比例为1∶1.58。年龄范围为13~87岁，平均（51.3±15.3）岁。年龄分布情况如下：≥60岁131例（31.50%），40~59岁193例（46.39%），18~39岁88例（21.15%），<18岁的仅4例（0.96%）。DILI患者中有基础肝病的为55例 （13.22%），常见的基础肝病主要为酒精性肝病、病毒性肝炎及脂肪肝，而361例（86.78%）患者无基础肝病（表1）。

2.2 临床特征及分型

在本研究的416例DILI患者初次生化检测中， ALT≥5倍ULN的患者290例（69.71%），ALT≥3倍ULN且<5倍ULN的46例（11.06%），ALT<3倍ULN的80例（19.23%）。DILI患者的临床表现无特异性，常见的症状依次为乏力纳差229例（55.05%）、尿黄195例（46.88%）、皮肤巩膜黄染151例（36.30%）、上腹不适86例（20.67%）、恶心呕吐76例（18.27%）、发热58例（13.94%）、皮肤瘙痒39例（9.38%），其他少见症状如皮疹、齿龈出血等39例（9.38%）。416例患者中，肝细胞型最多见，共219例（52.64%），其余依次为混合型99例（23.80%）、胆汁淤积型98例 （23.56%）（表1）。

2.3 不同性别、年龄及临床分型的肝功能指标比较

根据DILI患者的性别、年龄段及临床分型情况，比较不同组别患者住院期间所测肝功能指标的峰值，包括ALT、AST、GGT、ALP、TBiL及DBiL。经Mann ⁃Whitney U 检验，不同性别的DILI患者血清TBiL、DBiL水平存在差异（P=0.001），男性患者血清胆红素水平明显高于女性。经Kruskal⁃Wallis秩和检验，年龄<18岁的患者血清ALP水平高于其他年龄段（P=0.011）。而不同临床分型的DILI患者在ALT、AST、ALP、TBiL及DBiL等指标上均存在显著差异（P 均<0.05），其中肝细胞型患者的ALT、AST、TBiL、DBiL水平明显高于混合型及胆汁淤积型。胆汁淤积型患者的ALP水平最高（图1）。

2.4 引起DILI相关药物分析

诱发药物性肝损伤的药物种类繁杂。在本研究中，中草药、中成药类是引起药物性肝损伤最常见的药物，共234例（56.25%）患者服用中草药或中成药后出现DILI。其余较常见的药物类别依次为抗感染药物、心血管药物、解热镇痛药物、抗肿瘤药物、精神类药物及抗结核药物，构成比分别为9.38%、8.65%、4.33%、4.33%、2.40%、1.68%。常见代表药物及其他少见可疑药物见表2。

2.5 DILI预后情况

416例药物性肝损伤患者经住院治疗后的预后情况如下，治愈29例（6.97%），好转378例 （90.87%），无效9例（2.16%），9例无效的患者中有8例进展为肝衰竭，1例死亡。不同临床分型的预后情况见表3。通过Kruskal⁃Wallis秩和检验，认为不同临床分型的患者预后不同，差异具有统计学意义（H=8.28，P=0.016）。进一步行两两比较，可以得出肝细胞型与混合型之间的预后存在明显差异（P=0.023），肝细胞型DILI患者的预后好于混合型DILI，而胆汁淤积型患者的预后与前两者无明显差异。

3 讨论

肝脏是药物代谢的一个重要器官，肝损伤是药物的常见不良反应，也是导致药物撤出市场的最常见原因之一^[4]。有文献报道，在1969—2002年退出市场的76种药物中，有12种是由于肝脏损伤不良反应引起的^[5]。2019年中国大陆地区发布的大规模多中心回顾性研究显示，我国普通人群每年的DILI发生率至少为23.80/10万，高于西方国家^[2]。随着新药的不断开发，人们日常可接触的药物超过30 000种，明确可引起DILI的药物超过1 000种，且DILI在肝病中的占比有逐年上升趋势^[6]。因此，分析DILI的发病原因、临床特征及预后情况，对预防、早期诊断和及时治疗DILI均具有重要意义。

有研究表明女性是药物性肝损伤的危险因素^[7]，本研究也发现女性在住院的DILI患者中占多数（61.30%）。有学者指出，女性雌激素和孕激素的特殊周期性变化可对人体免疫功能产生影响，且性激素可以调节药物的代谢与转运，从而影响宿主对外源性药物的反应^[8]。这可能是导致DILI性别分布存在差异的原因之一。也有研究表明年龄是DILI的影响因素^[9]。本研究结果也显示DILI中老年患者居多，可能与中老年人基础疾病较多，服用药物更多有关。另外，随着年龄增长，器官功能衰退，对某些药物的代谢排泄能力下降，也更易导致药物性肝损伤。DILI常表现为乏力、纳差、尿黄等肝病常见症状，与病毒性肝炎、酒精性肝炎等其他肝病临床表现无特异性。因此，诊断时应牢记DILI是排他性诊断，积极与其他肝病相鉴别。

生物标志物可帮助判断肝损伤的严重程度及预后情况，目前常用的指标有血清ALT、AST、GGT、 ALP、TBiL、DBiL等。不同性别、年龄及临床分型的DILI患者的生化指标存在显著差异。相比于女性，男性DILI患者的胆红素水平明显较高，这与之前的研究结论一致^[10]。另一项研究证实男性比女性更易出现胆汁淤积，但是其潜在的机制仍不明确，需进一步研究^[11]。对于不同年龄段DILI患者的肝功能指标无明显差异，仅<18岁年龄组患者的ALP水平明显高于其他年龄组。虽然ALP水平在梗阻性黄疸、急性肝炎等肝胆疾病的诊断中起着重要作用，但是ALP的活性变化与生长速率和骨骼发育密切相关^[12]。因此，青少年DILI患者的ALP水平高于其他年龄组受多方面因素的影响，并不能完全表明其肝损伤或胆汁淤积程度高于其他年龄组患者。通过比较不同临床分型DILI的生化指标，可以发现不同临床分型患者的血清ALT、AST、ALP、TBiL、 DBiL峰值存在显著差异（P< 0.05）。肝细胞型患者的血清ALT、AST峰值明显高于胆汁淤积型及混合型，而胆汁淤积型患者的血清ALP峰值明显高于另外两种分型。对于TBiL、DBiL峰值水平，肝细胞型最高，胆汁淤积型次之，而混合型最低。杨焕芝等 ^[13] 发现不同临床分型的ALT、AST、ALP峰值存在差异，而TBiL峰值在3种分型中差异无统计学意义。杨雯等^[14] 研究也表明ALT、AST升高易出现肝细胞损伤型，ALP高者易出现胆汁淤积型。

在本研究中，DILI致病药物种类繁杂，主要涉及中草药及中成药类、抗感染药、心血管系统药物、解热镇痛药物、抗肿瘤药物等。与西方国家DILI主要由处方化学药物（如解热镇痛药、抗生素等）引起不同，我国由中草药及中成药引起的DILI占比较大^[15]。由于中草药或中成药来自纯天然植物，使用历史悠久，被公众认为是天然与安全的。随着中草药的使用在全球范围内迅速增加，部分中草药的潜在毒性，特别是其肝毒性，作为医学问题日益突显。一些中草药由于自身理化特性，通过次级代谢产物表现出药理活性和毒性作用。除此之外，中草药种植环境、炮制方法、污染、制备工艺（获取和处理不当）和添加某些未标记物质、剂量、配伍等多种因素也都与其肝毒性相关^[16]。加强对中草药的监管对确保其质量及安全性至关重要。同时，抗菌药物仍然是全球引起特异质型DILI的主要原因，如西方国家常用的阿莫西林⁃克拉维酸和亚洲国家抗结核药物的使用^[17]。因此，应提高规范与合理用药意识，不可滥用抗生素，部分药物使用时需检测肝功能，若出现相关症状或实验室检查异常应停药并及时就诊。

DILI患者通常在停用可疑致病药物一段时间后恢复，但是在某些情况下DILI会发展为急性肝衰竭，导致严重的后果或需要肝移植，甚至死亡。此外，部分患者不能完全好转，导致慢性肝损伤。黄疸、腹水和脑病等临床表现的出现通常与较差的预后相关^[18]。本研究中的416例DILI患者经住院治疗后大多数治愈或好转，仅有9例患者预后不良，因此没有进一步分析基础肝病对DILI预后的影响。但是有研究表明合并丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝等基础肝病的DILI患者肝损伤更重，病死率更高^[19]。比较不同临床分型DILI患者的预后情况发现，肝细胞型比混合型DILI的总体预后要好。但是由于缺乏对出院患者的进一步随访，不能明确是否有部分患者出院后出现慢性肝损伤的情况。既往有研究表明黄疸水平与DILI预后相关，而胆汁淤积型的患者通常有较高的黄疸发生，因此胆汁淤积型预后较其他两种类型更差^[20]。但是关于不同临床分型对DILI预后的影响目前尚无定论，因此需要多中心大样本的研究来进一步分析总结。

综上，DILI患者以中老年人、女性为主。引起DILI的药物种类繁杂，而中草药、中成药类是导致药物性肝损伤的常见病因，其代表药物主要有何首乌、雷公藤和土三七等。肝细胞型是DILI的主要临床类型，此分型的患者血清ALT、AST、TBiL、DBiL峰值明显高于胆汁淤积型和混合型DILI。ALT、AST、 ALP、TBiL、DBiL等生化指标对识别肝功能损伤及判断临床分型等方面存在重要意义。因此，若服用中草药或某些有肝损伤不良反应的药物时，应注意定期监测肝功能，以期早期发现异常，实现早诊断、早治疗从而改善预后。

参考文献