外周T细胞淋巴瘤（peripheral T⁃cell lymphoma， PTCL）是一组异质性的非霍奇金淋巴瘤（non⁃Hodg⁃ kin’s lymphomas，NHL），最常见的类型包括血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T ⁃ cell lymphoma，AITL）、PTCL ⁃非特指型（PTCL，not otherwise specified，PTCL⁃NOS）、间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）和肠道T细胞淋巴瘤。在西方国家，PTCL 占所有 NHL 的 5%~10%；而在亚洲，PTCL发病率更高，为15%~20%^[1-2]。不同类型 PTCL 具有不同的免疫表型、遗传特征和临床表现，与B细胞淋巴瘤相比，其对化疗的敏感性较低，并且患者生存率低^[3-4]。尽管引入了基于蒽环类药物的化疗方案、自体干细胞移植和新药（如 CD30单抗、PI3K抑制剂、免疫检查点抑制剂等），目前PTCL的治疗效果仍不能令人满意^[5-9]。

为了准确判断 PTCL 患者的预后，根据风险分层选择更佳的治疗方案，数种预后模型已经在PTCL 中建立。目前用于预测 PTCL 患者预后的模型有：国际预后指数（international prognostic index，IPI）、T 细胞淋巴瘤预后指数（prognostic index for T⁃cell lym⁃ phoma，PIT）、国际 PTCL 项目评分（international pe⁃ ripheral T⁃cell lymphoma project score，IPTCLP）、修饰后T细胞淋巴瘤预后指数（modified prognostic index for T⁃cell lymphoma，mPIT）和T细胞评分，这些模型对临床实践有较好的指导作用，但所有预后模型在评估PTCL患者生存结局时仍有不足^[10-11]。当下寻找新的预后指标仍然至关重要，以进一步细化和改善PTCL患者的风险分层。

本研究旨在分析 PTCL 临床特征，通过生存分析等方法探索可能影响PTCL患者无进展生存（pro⁃ gression⁃free survival，PFS）和总生存（overall survival， OS）的新指标，建立新的预后模型，以更好地改善 PTCL风险分层和指导治疗。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究纳入了2009年7月—2021年9月于南京医科大学第一附属医院新诊断为PTCL的202例患者。纳入标准如下：①根据2016年世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤病理学分类诊断为PTCL^[1]；②接受标准方案进行诱导化疗至少3个周期，并进行有效评估；③人口统计学数据、基线临床特征和实验室检验资料完整。纳入的 202 例患者中，107 例 （53.0%）为 AITL，61 例（30.2%）为 PTCL⁃NOS，25 例（12.4%）为 ALCL，9 例（4.5%）为肠道 T 细胞淋巴瘤。其中，肠道T细胞淋巴瘤包括1例肠病相关T细胞淋巴瘤（enteropathy ⁃associated T ⁃cell lymphoma， EATL）和 8 例单形性嗜上皮性肠道 T 细胞淋巴瘤 （monomorphic epitheliotropic intestinal T⁃cell lympho⁃ ma，MEITL）。50例（24.8%）患者接受了CHOP方案 （环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）治疗，77例 （38.1%）患者接受了 EPOCH 方案（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）治疗，65 例 （32.2%）患者接受了 CHOEP 方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、泼尼松）治疗，还有10例 （5.0%）患者由于高龄等原因接受了mini⁃CHOP（低剂量CHOP）方案进行治疗。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

从医院电子病历系统收集了基线人口统计学数据和临床特征，包括性别、年龄、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分、Ann Arbor分期、结外累及部位的数量、有无骨髓累及、IPI评分和PIT评分。此外还收集了实验室数据，包括乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）和白蛋白（albumin，ALB）。

1.2.2 随访

通过住院病历、门诊就诊记录和电话对所有患者进行随访。随访结局事件包括OS和PFS。OS定义为从诊断开始至任何原因导致死亡或随访终止的时间。PFS定义为从诊断开始至出现复发或进展的时间。随访截止日期为2022年9月30日，中位随访时间为23.5个月（4~158个月）。

1.3 统计学方法

数据分析运用SPSS 26.0统计软件计算生存时间、进行 Log⁃rank 检验及单因素和多因素 Cox 回归分析，运用MedCalc 20.0.22统计软件比较不同受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲线的差别有无统计学意义，运用 GraphPad Prism 9.2.0进行生存曲线和ROC曲线绘图。分类变量用百分比（%）表示。采用Kaplan⁃Meier法计算生存曲线，并通过 Log⁃rank 检验比较不同组间生存时间。进行单因素和多因素Cox回归分析，研究PTCL中影响PFS和OS的危险因素，多因素Cox回归分析纳入变量的标准为单因素Cox回归分析时P <0.05。通过计算 ROC 曲线和曲线下面积（areas under the curve，AUC）评估 IPI、PIT 联合 Hb 预测 PFS 和 OS 的准确性。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

表1 描述了 202 例 PTCL 患者的基线特征。男 122 例（60.4%），女 80 例（39.6%）。中位年龄 60 岁 （15~89岁），其中97例（48.0%）患者年龄>60岁。小部分（17.3%）患者的ECOG评分≥2。165例（81.7%） 患者Ann Arbor分期为Ⅲ~Ⅳ期。97例（48.0%）患者的LDH水平低于正常值上限（271 U/L）。结外累及部位超过 1 个的患者占 33.2%。大部分（84.2%）患者没有骨髓累及。根据 IPI 评分，83 例（41.1%）患者为高中危或高危。此外，119 例（58.9%）患者 Hb 低于正常值下限，而大部分（80.2%）患者 PLT 正常。 155例（76.7%）患者ALB偏低。

2.2 生存分析

中位随访时间为23.5个月（4~158个月），140例 （69.3%）患者出现疾病进展，109例（54.0%）患者死亡。202 例患者的中位 OS 和 PFS 分别为 43 个月和 11个月（图1）。根据Hb水平分组（图2），进一步发现 Hb 正常患者的中位 OS（83 个月 vs.24 个月，P= 0.002）和中位 PFS（44 个月 vs.9 个月，P <0.001）均优于Hb水平低于正常的患者。

同时对PTCL患者的PFS和OS进行了单因素和多因素Cox回归分析。如表2所示，在单因素Cox回归分析中，ECOG 评分>1（P <0.001）、Ann Arbor 分期为Ⅲ~Ⅳ期（P=0.003）、Hb 水平低于正常（P <0.001）与短的 PFS 相关。年龄>60 岁（P=0.007）、 ECOG 评分>1（P <0.001）、Ann Arbor 分期为Ⅲ~Ⅳ 期（P=0.016）、Hb 水平低于正常（P=0.002）与短的 OS相关。多因素Cox回归分析显示，ECOG评分>1 和 Hb 水平低于正常是 PFS 的独立危险因素（HR= 1.728，95% CI：1.146~2.607，P=0.009；HR=1.677， 95% CI：1.155~2.436，P=0.007）。年龄 >60 岁和 ECOG 评分>1 是 OS 的独立危险因素（HR=1.601， 95% CI：1.094~2.343，P=0.015；HR=2.063，95% CI： 1.310~3.248，P=0.002）。

2.3 Hb 水平改善了PTCL 中IPI 和PIT 评分的危险分层

生存分析发现Hb水平是影响PTCL患者PFS和 OS的因素。通过计算ROC曲线，进一步评估Hb预测PFS和OS的能力。结果显示，Hb水平预测OS的 AUC 值为 0.576（95%CI：0.504~0.645），预测 PFS 的 AUC 值为 0.614（95%CI：0.543~0.681）。Hb 预测 OS 和PFS的最佳临界值分别为113 g/L和118 g/L。

分别将 IPI 和 PIT 评分与 Hb 水平联合，建立新的 PTCL 预后模型 PI⁃1（IPI 评分+Hb 水平）和 PI⁃2 （PIT评分+Hb水平），同时计算ROC曲线和AUC值，评估新模型对PFS和OS的预测能力（图3）。与IPI 评分相比，PI ⁃1 明显提高了 PFS 的 AUC（0.676 vs. 0.635，P=0.012），而对OS的AUC（0.632 vs. 0.611，P= 0.162）改善并不显著。同样地，和PIT评分相比，PI⁃2 明显提高了 PFS 的 AUC（0.669 vs. 0.612，P=0.004），而对 OS 的 AUC（0.642 vs. 0.610，P=0.071）改善有限。因此，与 IPI 及 PIT 评分相比，Hb 水平联合 IPI 和PIT评分对PFS的预测准确性更高，而对OS的预测欠佳。

3 讨论

本研究对 202 例 PTCL 患者的临床特征进行分析，结果显示PTCL多见于男性患者，约占所有患者的60%。中老年患者发病率更高，发病的中位年龄为60岁（15~89岁）。大多数（82.7%）患者诊断PTCL时体能状态较好，但多数患者分期较晚，80%以上患者的分期为Ⅲ~Ⅳ期。结外累及1个以上部位的患者约占30%，其中约15%的患者有骨髓受累。根据 IPI 评分，约 40%的患者评估为中高危或高危。约 60%患者初诊时即处于贫血状态，而多数（80.2%）患者 PLT 正常，大部分（76.7%）患者初诊时有低蛋白血症。

贫血是多种恶性肿瘤的早期表现。研究表明，在诊断胃癌、肠道肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等之前，Hb 水平已经开始降低，并且，在临床诊断前不同类型肿瘤患者的 Hb 下降持续时间各不相同^[12]。此外，Hb 水平在多种肿瘤中有重要的预测预后价值。Hb结合乳腺癌病理类型可以提高预测乳腺癌患者预后的准确性^[13]。脾边缘区淋巴瘤 （splenic marginal zone lymphoma，SMZL）中，Hb 水平是影响患者生存的独立因素^[14]。贫血与原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lym⁃ phoma，PCNSL）的不良预后相关，是PCNSL的一个独立预后因素^[15]。本研究发现PTCL中Hb水平亦有相似的预测预后的价值。

本中心 202 例 PTCL 患者中，119 例（58.9%）患者 Hb 低于正常。所有患者中位 PFS 和 OS 分别为 11个月和43个月。根据Hb水平分组，发现Hb正常患者的PFS和OS均优于Hb水平低于正常的患者。在单因素Cox回归分析中，Hb水平与PFS和OS均相关。多因素Cox回归分析结果显示，Hb水平低于正常是影响 PFS 的独立危险因素，而 Hb 并非影响 OS 的独立因素。进一步将IPI和PIT评分与Hb水平联合，建立新的 PTCL 预后模型 PI⁃1（IPI 评分+Hb 水平）和PI⁃2（PIT评分+Hb水平）。结果显示，和IPI及 PIT评分相比，PI⁃1和PI⁃2明显提高了预测PTCL患者PFS的准确性。

贫血见于40%~64%的肿瘤患者，肿瘤诱发贫血的机制较复杂，且常常由多因素导致。肿瘤相关贫血可由失血、溶血、肿瘤浸润和骨髓破坏等引起。干扰素⁃γ、白介素⁃1和肿瘤坏死因子等细胞因子的激活也和贫血的发生有关，这些细胞因子可能抑制内源性促红细胞生成素的生成，影响铁的利用并抑制红系前体细胞的增殖^[16]。还有研究表明贫血主要由机体抗肿瘤过程中增强的免疫反应引起，同时也和炎症诱导下增强的色氨酸分解代谢密切相关^[17]。肿瘤患者纳差和营养不良等也和贫血的发生有关。

总之，本研究结果显示，低 Hb 水平和 PTCL 患者的不良预后密切相关，可以作为评估 PTCL 患者预后的指标。在PTCL诊断和治疗的过程中，对Hb 进行监测并及时做出处理至关重要。Hb水平是各级医院普遍开展检测的指标，经济便捷，对临床工作的指导价值较高，值得更多关注。本研究的局限：①回顾性研究而非前瞻性；②样本量有限；③单中心而非多中心；④对 Hb 数值的早期追踪和监测不足。未来仍需要开展更多前瞻性、大样本、多中心的研究，进一步明确 Hb 预测 PTCL 预后的价值，并探索更多可能影响 PTCL 患者生存的因素，建立新的预后模型，改善 PTCL 风险分层以更好地指导治疗。

参考文献