环境内分泌干扰物（endocrine disrupting chemi⁃ cal，EDC）因其对内分泌系统具有显著的干扰作用，近年来得到国内外的广泛关注。

甲状腺激素在维持人体生长发育、促进新陈代谢、提高神经系统兴奋性以及增强心肌收缩力方面发挥关键作用。甲状腺是人体最大的内分泌器官，容易受到EDC的影响。

然而，既往研究和综述多关注于EDC对甲状腺功能和甲状腺激素水平的影响，鲜有专注EDC对自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease， AITD）或甲状腺癌（thyroid cancer，TC）的影响。因此，本文通过PubMed和知网搜索“分泌干扰物和甲状腺”，筛选涉及AITD和TC的研究，针对几类常见的 EDC 对甲状腺自身免疫的影响及可能作用机制进行综述，从而为更好地开展这一领域的研究工作提供方向或思路。

1 EDC

美国环境保护署将EDC定义为“干扰负责人体稳态、生殖和发育过程的重要天然血源性激素的合成、分泌、运输、代谢、结合或清除的外源性物质”^[1]。常见的EDC如多氯联苯、烷基酚类、溴化阻燃剂、农药类、重金属类等可通过污染水源、食物或经皮肤吸收等多途经进入机体，影响体内激素的动态平衡，从而对内分泌产生各种干扰作用。

2 AITD和TC

AITD 是主要由 T 细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病。患者血清中存在针对甲状腺的自身抗体，如促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin recep⁃ tor antibody，TRAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti⁃ thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）等，其主要临床表现为以甲状腺功能减退为特征的桥本甲状腺炎 （Hashimoto thyroiditis，HT）或以甲状腺功能亢进为特征的弥漫性毒性甲状腺肿（diffuse toxic goiter； Graves disease，GD）以及其他少见类型，如萎缩性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎、药物性甲状腺炎和桥本甲状腺毒症等。

TC是内分泌系统中最常见的癌症之一，其发病率不断增加，国际癌症中心统计数据显示，2020年全球 TC 发病率排名第 9 位，全球女性 TC 发病率为 10.1/10万，比男性高约3倍。在中国，2020年TC发病率高达第7位。在中国女性中，TC发病率则迅速跃升至第 4 位^[2]。大多数 TC 为分化型甲状腺癌 （differentiated thyroid cancer，DTC），根据组织病理学标准分为乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer， PTC）和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid cancer， FTC）。对于未分化型甲状腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）和出现广泛全身转移或碘抵抗的DTC患者，生存期会大大缩短^[3]。

既往研究显示AITD与TC之间存在流行病学联系，AITD患者的PTC发病率增加，TC患者的甲状腺内淋巴细胞浸润和甲状腺自身抗体的发生率较高。文献显示，这两种甲状腺疾病发病率的上升趋势与某些环境因素有关，尤其是EDC。暴露于某些 EDC的特定节点和持续时间对甲状腺细胞增生、分化和功能均有影响，导致甲状腺疾病^[4]。如生活在被有机氯农药或多氯联苯污染地区的居民的HT患病率均较高^[1]。长期接触多氯联苯、邻苯二甲酸盐以及某些杀虫剂可能会增加患TC的风险^[5]。

3 EDC诱发AITD的机制

AITD典型病理表现为甲状腺组织内淋巴细胞 （尤其是 T 细胞）浸润，CD8+ T 细胞数量减少，CD4/ CD8 比例增加。从 T 细胞亚群来看，Th1 细胞分泌白介素（interleukin，IL）⁃1β、IL⁃2、肿瘤环死因子（tu⁃ mor necrosis factor，TNF）⁃α、干扰素（interferon，IFN）⁃γ 等细胞因子，主要介导细胞免疫；Th2细胞分泌IL⁃4、 IL⁃5和IL⁃10，刺激B细胞活化，产生自身抗体，参与体液免疫。当Th1细胞亚群占优势时，患者常表现为HT；反之，当Th2细胞亚群占优势时，患者以GD 多见^[6]。值得注意的是，CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺ Treg具有免疫抑制作用，而 HT 患者体内 CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ Treg数量下降和功能紊乱，提示其过强的自身免疫不能被抑制^[7]。

EDC 能显著影响甲状腺功能，干扰激素稳态，但机制尚不完全清楚。研究显示，EDC可能通过影响免疫细胞群的数量和功能、干扰碘的转运、诱导氧化应激等方式引发 AITD，且具有剂量及时间效应。基于EDC复杂的内分泌干扰效应，本文重点阐述常见 EDC 诱发 AITD 的免疫机制及对 AITD 患者的影响。

3.1 烷基酚（alkylphenols，Aps）类

Aps是一类非离子表面活性剂，广泛应用于塑料、纺织加工、农业化学品等产品的生产。其中，双酚 A（bisphenol A，BPA）是烷基酚的代表物之一。 BPA暴露可触发自身免疫的多种机制，包括其模拟雌激素信号传导、表达细胞因子和活化巨噬细胞、模拟三碘甲状腺原氨酸分子（triiodothyronine，T₃）等 （图1）。

BPA具有显著的拟雌激素活性，参与免疫反应的许多过程。网状跨膜蛋白UNC93B1对于从内质网中运输 Toll 样受体（Toll like receptor，TLR）至关重要，雌激素可上调UNC93B1的数量，诱发自身免疫^[8]。BPA的拟雌激素效应可促进T细胞活化，影响巨噬细胞产生TNF⁃α，影响树突状细胞分化和分泌 INF 及调节人外周血单核细胞（human peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的增殖和分化^[9]。BPA 还可能在多种辅助T细胞的平衡中诱导极性，即随着 BPA 暴露水平的增加，辅助 T 细胞的极化由 Th1 偏倚转向Th2偏倚^[10]。BPA可通过刺激活化T细胞结合位点的Ca²⁺ /钙调神经磷酸酶依赖性核因子（NF ⁃AT）来增加CD4+ T细胞中IL⁃4和血清中抗原特异性 IgE的水平，B细胞产生自身抗体增加^[11]，因此，推测 AITD患者也可能通过以上途径产生针对甲状腺的自身抗体，从而增加 AITD 的严重程度。Chailurkit 等^[12] 对泰国 2 361 例老年人血清样本进行检测，发现随着 BPA 浓度的增加，血清 TgAb 和 TPOAb 浓度也增加；而HT的血清学特征即为TgAb和TPOAb浓度增加。因此，该项研究认为暴露于BPA可能导致 HT的发病率增加。

BPA和T₃的分子结构十分相似，因而BPA可能作为 T₃受体位点的拮抗剂，抑制 T₃与受体结合，还可能导致抗原⁃抗体复合物的自身免疫交叉反应，阻止其发挥正常功能^[13]。这也可能是AITD发病的原因之一。

此外，BPA能够剂量依赖性地触发体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成，导致氧化应激，参与细胞凋亡、抗原递呈细胞活化及诱导自身免疫反应^[14]。

迄今为止，尚不清楚 BPA 是否在 TC 的发病机制中起作用。近期国内进行的一项病例对照研究中，甲状腺结节或 TC 患者尿液中的 BPA 浓度显著高于对照组，并且在 TgAb 和 TPOAb 阳性的受试者中观察到 BPA 浓度与多发性甲状腺结节之间存在显著的近线性关联^[15]。综上所述，BPA与甲状腺结节或 TC 之间可能存在联系，但缺乏证据表明 BPA 可诱导甲状腺结节或TC。

3.2 多氯联苯（polychlorinated biphenyl，PCB）

PCB 存在于各种树脂、橡胶、涂料等工业化合物中。PCB能以甲磺基多氯联苯形式长期蓄积在肝脏、肺等器官的脂肪组织和脑组织中，从而造成机体损伤。

因其结构与甲状腺激素相似，PCB可破坏甲状腺激素信号传导并导致甲状腺疾病，特别是破坏雌激素受体（estrogen receptor，ER），芳香烃受体（aro⁃ matic hydrocarbon receptor，AhR）或甲状腺激素受体 （thyroid hormone receptor，TR）^[16]。PCB可通过上调 AhR的mRNA表达参与调节免疫反应和Th17细胞的分化而加强自身免疫^[17]。在分子水平上，PCB 可能通过抑制钠/碘转运体（sodium/iodine symporter，NIS）造成甲状腺细胞功能障碍。此外，它可以降低脱碘酶2（deiodinase2，DIO2）和脱碘酶3（deiodinase3，DIO3）的表达及增强肝脏代谢，加速甲状腺激素的清除^[18]。

PCB引起TC可能有两种机制，即关键致癌转录因子的激活和甲状腺稳态的破坏^[5]。Lerro 等^[19] 研究表明，儿童时期接触PCB可能会增加成年时期患 TC的风险，他们指出年龄可能是重要的危险因素，在生命早期接触PCB可能会增加患TC的风险。

3.3 重金属

许多重金属可以通过食物链富集或弥散在空气中，再经过皮肤、呼吸道或消化道进入人体，作为 EDS影响内分泌系统的正常功能。推测重金属类物质既干扰内分泌系统，影响甲状腺相关激素的合成、释放和代谢，又对免疫系统产生影响，诱导T细胞向Th1或Th2分化，二者共同作用诱发AITD。

重金属也可以作为致癌物，促进肿瘤生成。在西西里岛埃特纳火山地区存在严重的重金属污染，与生活在邻近非火山地区的居民相比，该地区居民尿液和头皮毛发中检测到高水平重金属，且TC发病率远高于对照区，这表明火山污染物中的重金属具有致癌作用^[20]。

3.4 邻苯二甲酸酯（phthalate ester，PAE）

PAE普遍应用于玩具、食品包装材料以及许多个人护理产品中。与酚类类似，PAE在人和动物体内发挥拟雌激素效应^[21]。然而，现有的研究仅证明了PAE对甲状腺相关激素产生的影响，未表明PAE 与自身免疫有关。

Liu等^[3] 进行的一项研究调查了PAE对肿瘤发生的影响，发现尿中邻苯二甲酸甲酯、2⁃乙基⁃5⁃羟基己基邻苯二甲酸酯和 2⁃乙基己基邻苯二甲酸酯与TC和甲状腺结节的发展有关。

3.5 溴化阻燃剂

溴化阻燃剂常用于电子设备、塑料、涂料和合成纺织品等多种产品中。溴化阻燃剂可结合TR与甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg），干扰肝脏清除甲状腺激素，从而在多个水平上干扰甲状腺功能。体外细胞研究显示，多溴联苯醚能浓度依赖性抑制 Tg、甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）和促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR） mRNA的表达，进而抑制甲状腺细胞功能^[22]。

3.6 农药类

农药包括杀虫剂、除草剂和杀菌剂，它们能通过多种机制破坏甲状腺功能，如抑制碘摄取，结合转运蛋白或TR，影响脱碘酶活性，增加甲状腺激素清除等，导致甲状腺疾病。

此外，某些杀虫剂还是潜在的致癌因子。Zeng 等^[23] 调查发现与从未接触过农药的人相比，职业暴露于农药（包括杀虫剂、消毒剂和除草剂）的工人患 TC的风险显著增加。

4 预防与管理

越来越多的研究提示，EDC不仅影响甲状腺功能，且可能导致AITD 和TC。EDC 不仅对甲状腺细胞具有直接毒性作用，还可能导致体内产生抗甲状腺自身抗体，诱发 AITD。因此，预防 EDC 造成的 AITD和TC尤为重要，可以从针对EDC和疾病自身两方面进行干预。

首先，采取有效措施减少 EDC 的暴露，尽量避免使用过多家用化学品及各种化学制剂；其次，建立并完善有关甲状腺内分泌干扰物的筛查和检查体系；再次，对污染地区定期检测EDC含量，严格治理污染；最后，加强对民众的健康宣传教育工作。

生活在污染较重地区或职业暴露较严重的居民，应当定期进行甲状腺彩超及甲状腺功能检查，做到早干预、早治疗。已确诊患者，可适当补充硒和肌醇，研究显示AITD患者经过肌醇和硒代蛋氨酸联合治疗后，体内甲状腺自身抗体水平显著下降^[24]。

5 总结与展望

综上所述，EDC可从多方面造成甲状腺功能紊乱。本文系统回顾了既往有关AITD、TC与EDC 的相关研究，发现EDC在AITD和TC的发生发展中产生不可忽视的影响，为AITD和TC的治疗和预防提供了新思路。与既往综述论证EDC对甲状腺激素的影响比较，本文重点阐述了EDC与AITD的关联，补充了在 EDC 与甲状腺自身免疫方面研究的不足，为 EDC所致甲状腺疾病的研究提供了多方面的依据。

本文也存在着一定的局限性。首先，基于相关研究数量和规模的限制，有关 EDC 诱发 AITD 的机制仍需进一步论证和补充。其次，AITD包括HT在内的多种类型，然而除HT外其他类型的AITD，未查阅到相关研究，导致本文着重于 HT 而对其他类型 AITD 的描述不足。因此，未来需要更多有关 EDC 影响各种 AITD 的研究以供学习和参考。最后，能否根据以上机制寻找治疗靶点，针对性地阻断或削弱EDC对AITD和TC的影响，进而缓解病情或改善预后，仍需进一步研究。

参考文献