皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种以肌肉疼痛、肿胀、肌无力、皮肤损害等为主要临床症状的自身免疫性疾病，其发病率为1/10万~6/10万^[1]。近年来陆续发现DM患者体内存在DM特异性抗体，并与 DM独特的临床表现相关^[2]。抗黑素瘤分化相关基因蛋白 5（melanoma differentiation ⁃ associated gene5， MDA5）是DM特异性抗体的重要靶点，10%~35%的 DM患者为MDA5抗体阳性，患者病死率较高^[3-4]。但由于 MDA5 抗体阳性 DM 患者临床表现异质性较大，部分患者往往先出现肺部症状而后才有DM的症状和体征，易造成误诊和漏诊^[5]。因此，对于以肺部症状为首发表现的 MDA5 抗体阳性 DM 患者，进行临床特征评估具有重要的临床意义。当前，国内有关以肺部症状为首发表现的MDA5抗体阳性 DM 患者的临床特征、预后研究仍较少，且对于该类患者采用的治疗方式意见不一。基于此，本研究回顾性分析以肺部症状为首发表现的 MDA5 抗体阳性 DM 的临床特征与预后情况，旨在为临床该类疾病的诊断、免疫治疗提供参考依据。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性选取2017年8月—2021年10月南京医科大学第一附属医院收治的MDA5抗体阳性DM患者 57 例为研究对象。纳入标准：①临床检查符合 DM的诊断标准^[6]；②酶联免疫吸附测定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检查显示血清 MDA5 抗体阳性；③性别不限，年龄≥18 岁；④一般临床资料、实验室检查资料及影像资料完善。排除标准：①合并其他风湿免疫性疾病患者；②合并肺部感染、支气管扩张、慢性支气管炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等肺部疾病患者；③合并其他恶性肿瘤患者。以肺部症状为首发表现的 MDA5 抗体阳性 DM 诊断标准：患者临床表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显；双肺可闻及吸气末爆裂音，部分可见发绀、肺动脉高压、肺心病等； 胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）检查显示胸膜下、基底部斑片状影、网格影或蜂窝影等，部分合并磨玻璃影、实变影，小叶间隔增厚等。根据临床首发表现分为肺部首发组（n=15）和非肺部首发组（n=42），研究经医院伦理委员会批准，并知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集

收集患者的性别、年龄、临床症状（关节疼痛、肌肉痛、肌无力、胸闷、发热、皮疹征象、皮疹位置） 和发病后6个月内的病死率等一般临床资料。

1.2.2 实验室检查

收集检测指标包括：白细胞（white blood cell， WBC）计数、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板 （platelet，PLT）计数、白蛋白（albumin，ALB）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、C反应蛋白（C⁃reactive protein， CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、神经元特异性烯醇化酶（neuron⁃specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125， CA125）和MDA5抗体水平等。

1.2.3 影像学及皮肤活检

收集入选患者胸部HRCT、肌电图扫描结果，收集患者皮肤活检检查结果。

1.3 统计学方法

采用 SPSS20.0 统计学软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（$\stackrel{-}{x}$± s）表示，两组间比较行独立样本t检验；计数资料以例数（百分率）[n（%）] 表示，行χ² 检验或Fisher确切概率检验；多因素分析采用Logistic回归分析法；累计总生存率采用Kaplan⁃ Meier进行分析，行Log⁃rank检验；P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

肺部首发组患者中，轻度限制性通气障碍8例，中度限制性通气障碍5例，重度弥散功能障碍2例。两组患者的性别、年龄、临床症状、皮疹征象和皮疹位置等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P >0.05，表1）。

2.2 两组患者治疗方案比较

肺部首发组中，1 例患者单用激素治疗， 14 例患者采用激素+免疫抑制剂方案治疗：其中环孢素 A（cyclosporin A，CsA）5 例，环磷酰胺 （cytoxan，CTX）3 例，他克莫司（tacrolimus，FK506） 5 例，羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）1 例。非肺部首发组中，15 例患者单用激素治疗，27 例患者采用激素+免疫抑制剂方案治疗：其中 CsA 9 例，CTX 3 例，FK506 12 例，HCQ 2 例，吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）1 例。两组患者治疗方案比较差异有统计学意义（P <0.05，表2）。

*：行Fisher确切概率检验。

*：行Fisher确切概率检验。

2.3 两组患者实验室指标比较

肺部首发组患者SF、CRP水平明显高于非肺部首发组，CK水平明显低于非肺部首发组，差异有统计学意义（P <0.05，表3）。

2.4 两组患者肌电图、皮肤活检结果比较

15例肺部首发组患者中，1例肌电图可见明显肌源性损伤，其余患者未见明显肌源性损伤；42例非肺部首发组患者中，4例肌电图可见明显肌源性损伤，2例显示可疑肌源性损伤，1例显示近端神经损伤；5例皮肤活检显示皮肌炎改变。

2.5 两组患者胸部CT特征比较

非肺部首发组患者肺功能正常，胸部CT显示无肺间质改变。肺部首发组患者的胸部CT征象以斑片状影（73.33%，11/15）为主，其次为磨玻璃影、网格影、实变影，小叶间隔增厚、结节影、蜂窝肺和胸腔积液等征象较少（表4）。

2.6 MDA5抗体阳性DM患者以肺部症状为首发表现的相关因素分析

以MDA5抗体阳性DM患者是否以肺部症状为首发表现为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的因素为自变量进行Logistic回归分析。结果显示，SF、CK 水平是 MDA5 抗体阳性 DM 患者以肺部症状为首发表现的独立危险因素（P <0.05，表5）。

2.7 两组患者预后情况比较

所有患者均完成随访，发病后6个月，肺部首发组患者的累积生存率为53.33%（8/15），非肺部首发组患者的累积生存率为 83.33%（35/42），两组患者 6个月累积生存率比较，差异有统计学意义（Log⁃rankχ² =5.914，P=0.015，图1）。

3 讨论

DM可累及骨骼肌、心肺，以肺部症状为首发表现的 DM 患者在起病 1~3 个月内出现肺部症状，不具备典型 DM 皮肤损害，但高达 70%的患者在确诊后的1~6个月内并发呼吸衰竭，病情凶险^[7]。MDA5 抗体作为DM的特异性抗体，在其他类型的炎症性肌病中较少发现，具有 MDA5 抗体阳性的 DM 患者由于Ⅰ型干扰素通路异常激活，会触发自身免疫和炎症反应，进一步加重皮肤损害与肺部症状，不利于患者预后^[8]。当前，DM的临床诊断主要围绕临床症状与体征，结合肌电图、肌活检、肌酶谱等诊断，对于以肺部症状为首发表现的患者，临床存在误诊、漏诊的可能性。因此，寻找可以预判以肺部症状为首发表现的MDA5抗体阳性DM的相关独立危险因素，对提高疾病早期诊疗有效性、延缓疾病进展意义重大。

在 MDA5 抗体阳性 DM 的治疗方面，糖皮质激素依然占据重要地位，单用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗是临床普遍认可的方案。本研究中，针对以肺部症状为首发表现的MDA5抗体阳性DM患者多采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，与非肺部首发组患者存在差异。肺部感染是DM患者死亡的首要原因，对于以肺部症状为首发表现的患者来说，合理应用激素及免疫抑制剂，积极防治肺部感染是改善患者预后的关键。因此，临床针对以肺部症状为首发表现的MDA5抗体阳性DM患者应考虑采用更积极的治疗方案，即糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。Romero⁃Bueno等^[9] 一项关于MDA5抗体阳性DM的治疗研究也认为，MDA5抗体阳性DM合并间质性肺疾病患者应首选联合疗法，同时建议针对不同患者进行个体化、多靶点的综合治疗。

本研究发现，以肺部症状为首发表现的 MDA5 抗体阳性DM患者的临床症状、皮疹征象和皮疹位置等与非肺部首发患者比较无明显差异，但 SF、 CRP水平明显高于非肺部首发患者，CK水平明显低于非肺部首发患者，提示 SF、CRP 水平偏高、CK 水平偏低，是以肺部症状为首发表现的MDA5抗体阳性DM患者的独特临床表现。SF是铁的主要贮存蛋白，在机体感染、抗氧化、炎症反应等方面具有重要作用，是巨噬细胞活化的重要标志物^[10]。陈永仙等^[11] 对比分析了MDA5抗体阳性DM合并间质性肺疾病患者的临床特点，发现MDA5抗体阳性患者的 SF水平显著高于MDA5抗体阴性患者，认为MDA5 抗体阳性会诱导巨噬细胞活化，促进肌组织的炎症细胞因子表达，使内皮细胞产生大量的效应分子，从而导致肺血管病变，引发肺部症状。本研究的多因素Logistic回归分析也证实SF是MDA5抗体阳性 DM 患者以肺部症状为首发表现的独立危险因素，进一步提示临床或可通过监测患者SF水平对患者进行诊断。CRP由肝脏合成，是机体重要的炎症介质，其水平会因炎性因子被激活而急速上升，加速患者的器官损伤^[12]。值得注意的是，有学者发现， DM 患者可能出现 CRP 水平升高，但其水平变化与肌痛等临床症状及 CK 水平无相关性，无法作为评估DM疾病活动度的单一指标^[13]。本研究也发现， CRP 与以肺部症状为首发表现的 MDA5 抗体阳性 DM 无明显相关性，考虑与本研究中肺部首发患者除存在肺部炎症反应外，可能还存在其他感染病灶有关，相关结论仍需进一步研究。CK是评估肌损伤的重要标志物，与DM的活动性关系密切^[14]。有研究发现，DM合并间质性肺疾病患者的血清CK水平较低，且MDA5抗体阳性患者的血清CK水平会进一步降低^[15]。本研究结果也进一步证实，CK水平变化可能会影响以肺部症状为首发表现的MDA5抗体阳性DM的发生发展。本研究中，仅有1例以肺部症状为首发表现的MDA5抗体阳性患者肌电图可见明显肌源性损伤，可认为该组中14例MDA5抗体阳性患者均为无肌病性皮肌炎，分析其原因可能与MDA5 抗体阳性患者诱导型一氧化氮合成酶的表达上调，使患者肌电图表现为正常或轻度异常有关^[16]。

对肺部首发组患者的胸部CT征象进行分析发现，斑片状影是以肺部症状为首发表现的MDA5抗体阳性DM患者的典型CT征象，与既往研究结果类似^[17]。斑片状影可见于肺间质增厚、气腔病变、肺泡萎陷等多种异常组合，其特征变化提示病变有进行性和活动性，对于存在该CT征象的患者，临床应尽早给予治疗^[18]。有报道显示，MDA5抗体阳性DM患者合并间质性肺病的发生率较高，并与快速进展的肺间质病变密切相关，而该类患者6个月生存率仅40.8%~45.0%^[19]。本研究发现，肺部首发组患者发病后6个月内的累积生存率为53.33%，明显低于非肺部首发组，提示以肺部表现为首发的MDA5抗体阳性 DM 患者预后更差，生存期更短。由 MDA5 抗体引起内皮细胞损伤和纤维化细胞因子表达是导致肺血管系统病变的重要原因，肺血管系统病变会加重肺部炎症反应，诱发呼吸衰竭，最终导致患者死亡^[20-21]。因此，临床应对以肺部表现为首发的 MDA5抗体阳性DM患者给予高度重视，通过分析其临床表现、影像学特征、SF与CK水平等，早期诊断并积极治疗。本研究中，肺部首发组患者的生存时间为105~180 d（截至随访结束），非肺部首发组患者的生存时间为115~180 d，因此在100 d后才出现差异；查阅相关文献发现，MDA5抗体阳性DM患者，3 个月的生存率为88.0%~93.0%，本研究的结果偏高，考虑与本研究患者年龄、病情严重程度等因素存在差异有关。

综上所述，以肺部症状为首发表现的MDA5抗体阳性DM患者预后较差，其临床表现及影像学特征具有多样性；SF、CK 水平与 MDA5 抗体阳性 DM 患者以肺部症状为首发表现相关，或可成为实验室监测指标之一。本研究为回顾性研究，纳入样本量较少，未排除确诊时间等对患者预后的影响，同时也未评估患者治疗后临床特征的变化，研究可能存在偏倚。后续研究中，会扩大样本量，进行多中心、前瞻性对照研究，对结果进行验证与深入分析。

参考文献