硫化氢（hydrogen sulfide，H₂S）是一种无色的窒息性和刺激性气体，具有环境和职业危害性^[1-2]。中枢神经系统、呼吸系统和心血管系统是急性H₂S中毒累及的主要靶器官，导致呼吸困难、意识障碍、抽搐、低血压和心律失常，甚至引起“闪电式”死亡^[3-8]。急性H₂S中毒患者经过及时抢救存活后，一些幸存者还可能出现迟发性脑病或者遗留长期神经系统后遗症，包括精神障碍、发作性头痛头晕、记忆力减退、共济失调、听力丧失等症状，甚至出现去皮层状态，严重影响患者的生活质量^[9-12]。目前国内外有关急性 H₂S 中毒引起中枢神经系统（central nervous system，CNS）损伤，以病例研究报道为主^[1，12]，而对其危险因素及预后的研究较少。为了探讨急性H₂S中毒引起CNS损伤的临床特征以及风险因素，本研究收集并分析了 2018—2023 年多家医院急性 H₂S 中毒患者的临床资料及预后，以明确合并CNS的相关危险因素，并提高临床医生对该病的早期认识。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性收集2018年1月1日—2023年4月30日在南京医科大学第一附属医院、淮安第一医院、宿迁人民医院和溧阳市人民医院四家医院急诊科就诊的急性H₂S中毒中度至重度患者做研究对象。其职业范畴涉及渔民、清理污水池作业人员等。纳入标准： ①符合我国GBZ31⁃2002《职业性急性硫化氢中毒诊断标准》并全部诊断为中至重度急性H₂S中毒；②入院后完善头颅CT或者脑电图。排除标准：①同时合并颅脑外伤意识障碍患者；②住院≤24 h；③合并其他混合气体中毒；④既往有其他肿瘤、代谢系统疾病、免疫系统疾病长期口服激素等；⑤临床资料随访缺失。本研究已获得南京医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准（伦理号：2023⁃SR⁃148），并知情同意。

1.2 方法

收集并整理急性H₂S中毒中度至重度患者急诊入院时的基线资料、H₂S暴露浓度及时间、中毒基本信息、中毒至医院急诊就诊时间，首次入院时血常规、生化、心肌酶谱、血气分析、血清乳酸（lactate，Lac）和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE） 等检验指标，是否入住重症监护室（intensive care unit，ICU）、是否使用机械通气等诊疗情况。随访30 d 的生存率，同时使用改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评判神经功能预后状况以及功能残疾水平的疗效判定，探索分析急性H₂S中毒合并 CNS损伤患者的相关风险因子及预测指标。

1.3 统计学方法

用 EpiData3.1 软件收集患者相关信息，整理并建立数据库；用SPSS 25.0软件分析并处理数据。定量资料符合正态分布，即用均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）描述，并予以Student’t检验进行组间比较；符合非正态分布的定量数据用中位数（四分位数）[M（P₂₅， P₇₅）]进行描述，组间比较使用 Mann⁃Whitney U 检验。定性资料使用频数（率）[n（%）]进行比较，组间差异比较则使用χ² 检验。采用受试者工作特征（re⁃ ceiver operating characteristic curve，ROC）曲线及曲线下面积（area under curve，AUC）分析评估急性H₂S 中毒合并CNS损伤患者各个指标的预测效能。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般基本资料

本研究共纳入156例中至重度急性H₂S中毒患者，其中32例符合纳入标准。患者的基本资料和临床结局见表1和表2。患者年龄（34.94±10.57）岁，其中，男性28例（87.5%），中位中毒至急诊就诊时间为1.5 （0.69~2.29）h。中度急性 H₂S 中毒患者 17 例 （53.1%），重度中毒患者15例（46.9%）。中位H₂S暴露浓度为411.55 mg/m³，时间为25 min。入院时32例患者均有不同程度意识障碍，中位格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）为 9（5~12）分。15 例 （46.9%）患者入院后合并急性呼吸窘迫综合征 （acute respiratory distress syndrome，ARDS），15 例 （46.9%）接受了机械通气治疗，20例（62.5%）接受乙酰半胱氨酸（acetylcysteine，NAC）治疗，15例（46.9%） 使用胞二磷胆碱治疗。30 d死亡的患者7例（21.9%）， 30 d mRS 评分＞2 分患者 9 例（28.1%）。如表1 所示，根据入院后头颅CT符合中毒性脑水肿和/或脑电图异常结果，将急性H₂S中毒患者分为合并中枢神经系统损伤组（CNS损伤组）14例（43.8%）和非中枢神经系统损伤组（非CNS损伤组）18例（56.2%）。与非CNS损伤组相比，合并CNS损伤组H₂S暴露浓度更高（P <0.001），两组 H₂S 暴露时间相仿。入院时 CNS 损伤组收缩压，以及中位 GCS 评分明显下降 （P <0.05），而心率显著上升（P <0.001），但舒张压、呼吸频率在两组间无显著差异。

2.2 临床结局

入院后合并ARDS发生率、ICU入住率、接受机械通气治疗率、NAC及胞二磷胆碱治疗率在CNS损伤组明显增加（85.7% vs.16.7%，100% vs.11.1%， 92.9% vs.11.1%，100.00% vs.33.3%，85.7% vs.16.7%， P均<0.05）。30 d死亡的7例患者均在合并CNS损伤组中，病死率高达50%；而30 d mRS评分＞2分的患者在合并CNS损伤组中比例显著升高（64.3% vs. 0，P <0.001），差异均有统计学意义（表2）。

2.3 实验室相关指标结果比较

图1 显示了与非 CNS 损伤组患者相比，合并 CNS 损伤组患者白细胞计数（white blood cell， WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil count，N）、白介素（interleukin，IL）⁃6、超敏 C 反应蛋白（C ⁃ reactive protein，CRP）等炎症指标明显升高。生化指标中血清丙氨酸氨基转移酶（alanine amiotransferase， ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotrans⁃ ferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（urea， BUN）在合并CNS组中明显高于非CNS损伤组。心肌酶谱中肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase ⁃MB，CK ⁃MB）、乳酸脱氢酶 （lactate dehydrogenase，LDH）以及血清肌钙蛋白 T （troponin T，cTnT）、N末端B型利钠肽原（N⁃terminal pro⁃brain natriuretic peptide，NT⁃pro⁃BNP）在急性H₂S 中毒合并CNS损伤组显著升高。入院时急性H₂S中毒合并CNS损伤组的血清Lac、NSE较非损伤组明显升高，差异均具有统计学意义（P <0.05）。而氧合指数（oxygenation index，OI）在合并CNS损伤组中较非 CNS损伤组显著下降，差异有统计学意义（P <0.05）。

2.4 急性H₂S中毒合并CNS损伤预后效能的评价

急性 H₂S 中毒合并 CNS 损伤组入院时 Lac 和 NSE 较非损伤组明显升高，差异有统计学意义（P 均<0.001），其中最佳 Cut⁃off 值分别为 2.84 mmol/L 和 7.6 ng/mL（表3）。使用ROC曲线提示入院时Lac 和NSE在预测急性H₂S中毒合并中枢神经系统损伤患者的灵敏度和特异度均较高，AUC 分别为 0.863 和0.929。进一步分析Lac结合NSE对急性H₂S中毒合并CNS损伤患者的预测联合效能，发现联合指标在预测合并CNS损伤的效能优于单独指标，AUC为 0.948（图2）。

3 讨论

H₂S是一种环境毒物，由自然和工业来源产生，是具有多种毒性作用机制的全身性毒物。研究显示急性H₂S中毒在职业中毒暴露中的死亡率仅次于一氧化碳中毒，为23.1%~50.0%^[1-2]。急性H₂S中毒病例大多发生在通风不良的狭窄场地，40%患者死于现场，30%暴露2~6 h内在医院死亡。我国1989年的一项大型急性 H₂S 中毒研究显示，H₂S 致死亡率为 5.3%，但发现现场出现意识障碍患者高达90.1%，并且对95人随访1~10年后，发现53.7%的患者均有不同程度神经系统后遗症^[13]。超过 24 h 死亡的患者对支持治疗不佳，并且多死于神经元损伤；部分患者也可能造成神经损伤后遗症，如脑萎缩或者永久性脑损伤、记忆丧失、共济失调或者步态异常等，可能持续数周或者数月^{[1-3，8，10，14]}。本研究发现中至重度急性H₂S中毒患者死亡率高达21.9%，与既往研究相仿^[1]。但是进一步研究发现CNS损伤在重度急性 H₂S中毒患者发生率较高，占92.9%。此外，急性H₂S 中毒合并CNS损伤患者H₂S暴露浓度明显升高，远高于我国《职业性急性硫化氢中毒诊断标准》工作场所空气中 H₂S 的职业接触最大限值（10 mg/m³）。而合并CNS损伤患者入院时血压更低、OI更差，心率明显增快，30 d死亡率较非CNS损伤组明显增高，死亡率达50%，并且第30天随访的神经功能恢复不佳，mRS评分＞2分者占64.3%。因此与非合并CNS 损伤急性H₂S中毒患者相比，合并CNS损伤患者30 d 的致残及死亡率明显增加。

H₂S 中毒机制至今仍然不明，可损伤多个组织器官。至今为止，急性H₂S中毒目前仍存在争议，抑制呼吸中心和心血管衰竭被认为是死亡的主要原因。目前研究广泛认为是由于大剂量H₂S抑制线粒体中电子传递链内的细胞色素C氧化酶，从而阻断 ATP 的合成，抑制有氧呼吸，造成 Lac 升高、细胞毒性作用，进一步导致氧化应激、炎症、细胞死亡。严重依赖ATP的组织，如大脑和心脏对H₂S特别敏感，容易引起细胞组织的损伤^{[4，15-16，25，27]}。此外，研究发现H₂S对中枢神经系统的毒性可能是复杂的，具体机制并不完全清楚。H₂S 可直接诱导神经毒性，皮层、丘脑、下丘脑以及脑干部位对H₂S最为敏感，引起氧化应激和神经递质失调^[17]。Warenycia 等^[18] 研究人员还发现多巴胺、肾上腺素水平等随H₂S暴露增加而增加。Mo等^[5] 研究人员则发现OI与急性H₂S 中毒引起急性肺损伤的程度有一定的相关性，能够较好地反映急性H₂S中毒后肺损伤的严重程度。本研究发现急性H₂S中毒合并CNS损伤患者入院时血清Lac较非损伤组明显升高，是合并CNS损伤的独立危险因素。其次，在病程中发现并发其他脏器损伤率高，以ARDS和心肌损伤为主，表现为需要机械通气率高，心肌酶谱、cTnT和NT⁃po⁃BNP明显上升。此外，还发现肝肾功能也有一定程度的损伤，与既往研究一致，其原因可能与组织缺氧密切相关^[5，7]。

NSE是一种参与糖酵解途径的烯醇化酶，广泛存在于神经元及神经内分泌组织中。研究显示NSE 改变与神经系统疾病关系密切，被认为是神经元损伤的生物标志物。研究表明在心肺复苏术后合并弥漫性脑水肿、急性缺血性脑卒中、自发性或创伤性脑出血、颅内感染等患者中均发现血清NSE水平增高，且与病情严重程度及早期不良预后有显著相关性^[19-24，26]。本研究也同样发现急性H₂S中毒合并 CNS损伤患者血清NSE明显升高，是其独立危险因素之一。并且同时与血清Lac联合分析后，AUC达 0.948，显著高于单个指标的预测效能。因此本研究认为NSE联合Lac对急性H₂S中毒合并CNS损伤具有良好的临床预测价值。

综上所述，与未合并CNS 损伤的急性H₂S中毒患者相比，合并CNS损伤患者并发ARDS及心肌损害的风险升高，30 d 的致残及死亡率明显增加；此外，急性H₂S中毒联合早期血清Lac以及NSE水平升高判断急性H₂S中毒合并CNS损伤具有较高的临床价值，以便临床医生早期诊断、早期治疗。

参考文献