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慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leu⁃ kemia，CLL）是一种慢性 B 淋巴细胞克隆增殖性疾病，表现为CD5+ 的成熟B淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结和脾脏中聚集，具有显著的遗传和临床异质性[1]。近年来，随着分子靶向治疗的飞速发展，如布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂、磷酸肌醇3⁃激酶（phosphatidylinositol3⁃kinase， PI3K）抑制剂、BCL⁃2抑制剂等，极大地改善了患者的预后，CLL的治疗由传统免疫化疗时代逐步进入无化疗时代[2]，但仍有部分患者会出现治疗耐药，预后相对较差。而大规模的测序研究包括二代测序 （next⁃generation sequencing，NGS）越来越多地应用于血液系统肿瘤研究，极大程度上增加了入们对 CLL基因组改变的认识，也逐步揭示了由克隆异质性导致的临床异质性[3]。
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目前CLL中多个再现突变的驱动基因已被报道，包括 TP53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88、ATM、 XPO1、FBXW7 和 POT1 等，并确定克隆演变是驱动疾病进展的重要机制[4-6]。XPO1基因突变存在于多种血液系统肿瘤中，尤其是B细胞淋巴瘤和白血病，包括原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B⁃cell lymphoma，PMBCL）、经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B ⁃ cell lymphoma，DLBCL）和 CLL[7]。在西方国家，XPO1基因在CLL中的突变频率为 2.4%~8%[8-9]，低于侵袭性 B 细胞淋巴瘤。 XPO1 基因位于 2 号染色体长臂（2p15），其编码的 XPO1 蛋白是重要的核输出蛋白，介导含有核输出信号（nuclear export⁃signal，NES）结构的蛋白由细胞核向细胞质的转运，对维持细胞稳态是必不可少的[10-11]。已知 XPO1 常见的热点突变为 E571K 或 E571G，处于 NES 结构域相邻位置[7]。多项研究表明XPO1 E571K突变可能促进B细胞淋巴瘤的发生发展[12-13]。鉴于XPO1基因突变在CLL致病及发生 Richter 综合征过程中具有重要地位，本研究对本中心携带 XPO1 基因突变患者的资料进行回顾性分析，增加对我国携带XPO1基因突变的CLL的认识，以期为临床诊治提供帮助。
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1 对象和方法
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1.1 对象
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本回顾性研究纳入了 2006 年 11 月—2022 年 3 月于南京医科大学第一附属医院血液科确诊CLL 的 543 例患者。纳入标准：年龄≥18 岁；符合《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018 年版）》[14] 的诊断标准；同意参加本研究者。排除标准：样本资料严重缺失。所有患者均进行外周血/骨髓形态检测、骨髓病理免疫组织化学染色、流式细胞术免疫分型、荧光原位杂交（fluo⁃ rescence in situ hybridization，FISH）、免疫球蛋白 （immunoglobulin，IG）重链基因重排和CpG+白细胞介素⁃2（interleukin⁃2，IL⁃2）刺激的染色体核型分析等检测。同时，采用PCR法检测免疫球蛋白重链可变区基因（immunoglobulin heavy ⁃chain variable region， IGHV）突变状态和 NGS 检测相关基因突变状态。 CLL诊断标准、分期、CLL国际预后指数（CLL⁃inter⁃ national prognostic index，CLL⁃IPI）评分和疗效评估均严格参照《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版）》[14]。本研究已获得南京医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准（伦理号：2023⁃SRFA⁃272）。所有患者均知情同意。
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1.2 方法
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1.2.1 XPO1基因检测方法
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①样本类型：所有患者均在获得知情同意后抽取新鲜外周血或骨髓液标本。②检测方法：提取单个核细胞，进行分选。采用PCR扩增法检测。③检测深度：1500*。④变异等位基因频率（variation allele frequency，VAF）计算：VAF（%）=突变 reads/（突变 reads+野生reads）×100%。
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1.2.2 随访及预后
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本研究随访截止时间为 2022 年 6 月。随访方式主要为门诊及住院病历查阅和电话咨询。至首次治疗时间（time to first treatment，TTFT）定义为自明确诊断到开始接受治疗的时间；无进展生存时间 （progression⁃free survival，PFS）定义为自首次治疗到疾病进展的时间或末次随访时间；总生存时间 （overall survival，OS）定义为自明确诊断到任何原因导致死亡或随访终点的时间。
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1.3 统计学方法
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采用SPSS 27.0软件进行统计学分析，计数资料用频数和构成比[n（%）]表示。计量资料用中位数 （四分位数）[M（P25，P75）]表示。计量资料的组间比较采用t检验分析。生存曲线由Kaplan⁃Meier 方法构建，各组患者生存曲线比较使用 Log⁃rank 检验。 Graphpad Prism 9.4 软件进行生存曲线绘图。P＜ 0.05表示差异有统计学意义。
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2 结果
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2.1 病例特征
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在543例CLL患者中，根据NGS检测时状态，分为初诊未治（treatment native，TN）患者368例，复发/ 难治（relapsed/refractory，R/R）患者 175 例。15 例 （2.8%）患者XPO1基因突变检测阳性，TN、R/R患者的突变率分别为2.4%（9/368）及3.4%（6/175），其中 1例患者TN和R/R时均进行了NGS检测，且均检测出 XPO1 基因突变。在 15 例 XPO1 突变患者中，男性占66.7%（10/15），女性占33.3%（5/15）。TN和R/R 患者的临床特征见表1。结果显示，无论 TN 还是 R/R 患者，男性比例均多于女性（TN：55.6% vs.44.4%；R/R：83.3% vs.16.7%），且疾病大多处于Rai Ⅲ/Ⅳ期，Binet B/C 组。TN 组中位外周血白细胞绝对计数为24.5（8.9，52.7）×109 个/L、淋巴细胞绝对计数为 17.4（5.6，44.0）×109 个/L、血红蛋白为 86（76， 116）g/L、血小板计数为 191（118，200）×109 个/L，中位β2 ⁃微球蛋白（β2 ⁃ microglobulin，β2 ⁃ MG）为 3.0 （2.9，4.2）mg/L和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）为294（198，329）U/L；R/R组中位外周血白细胞计数为 28.4（20.2，56.2）×109 个/L、淋巴细胞计数为 24.1（13.2，52.0）×109 个/L、血红蛋白110（91，118）g /L、血小板计数为92（60，139）×109 个/L，中位β2⁃MG为 4.8（3.5，7.6）mg/L和LDH为256（165，388）U/L。
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CLL：chronic lymphocytic leukemia；TN：treatment native；RR：relapsed/refractory；CLL⁃IPI：CLL⁃international prognostic index；ECOG PS：East⁃ ern Oncology Cooperative Group Performance Status；WBC：white blood cell；ALC：absolute lymphocyte count；HGB：hemoglobin；PLT：platelets；β2⁃ MG：β2⁃microglobulin；LDH：lactate dehydrogenase；UNL：upper normallimit；FISH：Fluorescence in situ hybridization；IGHV：immunoglobulin heavy⁃ chain variable region. The TN group and the R/R group each have one case without FISH testing conducted, resulting in a total decrease of one.
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2.2 XPO1突变位点及变异等位基因频率（variation allele frequency，VAF）分析
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15 例 CLL 患者携带 XPO1 突变基因，均为错义突变，且存在热点突变，中位VAF为 35.4%。66.7% 的XPO1基因突变发生在外显子15的E571位点，分别为 E571K（50%）、E571G（30%）、E571Q（10%）和 E571V（10%）（图1A、B）。同时，本研究发现，R/R CLL组相较于TN CLL组，XPO1的VAF略高，但两者差异并无统计学意义（图1C）。此外，在CLL患者中 XPO1突变并不是一个孤立的克隆性突变，XPO1突变常伴随TP53、KMT2D、SF3B1、NOTCH1和ATM等基因突变同时发生。图1D~H展示了在XPO1突变伴随TP53、KMT2D、SF3B1、NOTCH1和ATM基因突变同时发生的患者中，XPO1 与伴随突变基因 VAF 的比较。鉴于XPO1基因编码的XPO1蛋白具有重要的核输出功能，而p53蛋白是其转运的重要核输出蛋白之一，因此，本研究进一步比较了XPO1基因突变与 TP53 基因突变同时出现时的患者临床特征。结果表明，TP53与XPO1基因突变同时发生多见于 R/R 组（TN：11.1%；R/R：50.0%），在 TP53 与 XPO1基因突变同时发生的患者中，XPO1的VAF高于 TP53 的 VAF，但两者差异并无统计学意义（图1D）。1例患者在R/R时XPO1 VAF水平相比TN时升高，且出现了新的基因突变（ATM、KMT2D 和 DDX3X突变）（图1I）。
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2.3 XPO1突变患者的分子和遗传学特征
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在 15 例患者中，11 例（73.3%）患者 IGHV 无突变，4 例（26.7%）患者 IGHV 有突变，4 例（26.7%）患者染色体为复杂核型（≥3 个异常染色体）。发生 XPO1 基因突变患者的分子和遗传学特征见表2。在 TN 组中，XPO1 基因突变常伴随 NOTCH1、 SF3B1、KMT2D 和 ARID1A 基因突变发生，25.0%的患者FISH可见ATM缺失、37.5%的患者可见13q缺失，并无患者存在 17p 缺失。而在 R/R 组中，XPO1 基因突变常伴随 TP53、KMT2D 和 ATM 基因突变发生，且 60.0%的患者 FISH 可见 ATM 缺失和 13q 缺失，40.0%的患者可见 17p 缺失。TN 组中位突变数目为4，R/R组中位突变数目为5（图2）。
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图1 XPO1基因突变位点和基因突变的VAF
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Figure1 XPO1 mutation locus and VAF of gene mutations
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（续表2）
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ND：not detected；TN：treatment native；RR：relapsed/refractory；HGVS：human genome organization；VAF：variant allele frequency.
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2.4 XPO1突变对治疗及预后的影响
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在 15 例 XPO1 突变患者中，除 3 例未达到治疗指征，其余12例已经接受治疗。对于9例TN患者， 3例患者目前处于观察等待期，3例患者已接受治疗并获得部分缓解（partial response，PR），2 例患者治疗后获得完全缓解（complete response，CR），1 例患者治疗后转为难治。而对于 6 例 R/R 患者，在疾病进展后，均进行BTK抑制剂（伊布替尼或泽布替尼） 治疗，4例患者获得缓解；2例患者疾病控制不佳，其中1例患者在泽布替尼治疗耐药后出现中枢受累，另 1 例患者则发生了 Richter 综合征，均已死亡（图3A）。截至2022年6月，XPO1突变组患者中位TTFT 为1.8个月，中位PFS为19.8个月，中位OS为40.0个月；XPO1无突变组患者中位TTFT为8.1个月，中位 PFS 为 32.5 个月，中位 OS 为 49.8 个月。两者 TTFT （P=0.633）、PFS（P=0.394）和OS（P=0.799）差异均无统计学意义（图3B~D）。TN 时 XPO1 突变组和无突变组采用 BTK 抑制剂化疗的总反应率（overall response rate，ORR）为 100.0% vs.80.5%（P=0.651）。 R/R时XPO1突变组和无突变组采用BTK抑制剂化疗的 ORR 为 66.7% vs.56.0%（P=0.927）。另外， 26.7%（4/15）的患者发生了Richter综合征。
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3 讨论
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XPO1基因突变广泛存在于各种实体瘤和血液系统肿瘤中，而重现性E571位点突变多发生在B细胞恶性肿瘤中。CLL是一种常见的B淋巴细胞克隆增殖性疾病。2011年，Puente 等[9] 通过全外显子测序首次揭露了重现性XPO1基因突变在CLL中的致病作用。目前国外已有针对XPO1基因突变与CLL 患者临床特征的相关性研究，但国内尚缺乏相关报道。国外研究显示，XPO1 基因突变频率为 2.4%~8%[8-9]。在本中心数据中，XPO1突变也是一个低频突变，突变率低于3%，略低于国外。此外，XPO1基因突变均为错义突变，且中位VAF为35.4%。
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目前越来越多的突变复杂性/肿瘤突变负荷（tu⁃mor mutation burden，TMB）评估将XPO1突变纳入其中，通过评估TMB来预测CLL患者预后。如2018年 Nadeu等[15] 将28个CLL相关驱动基因测序，并说明 TMB 与 CLL 患者较短的无治疗生存（treatment⁃free survival，TFS）相关。2021年Chauzeix等[16] 研究显示 ATM、SF3B1、NOTCH1、XPO1、MYD88、TNFAIP3 和 TP53组成的基因模型可以较好预测较短的TFS，甚至对Binet A期的患者也能准确预测。由此可见XPO1 基因突变在CLL患者预后评估中具有重要意义。
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图2 15例携带XPO1突变的CLL患者队列中基因突变、分子和遗传学特征分布
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Figure2 Distribution of gene mutations，molecular and genetic characteristics in the cohort of 15 CLL patients with XPO1 mutations
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图3 15例携带XPO1突变的CLL患者治疗情况、疗效评估、生存结局和预后等特征分布
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Figure3 Distribution of treatment status，efficacy evaluation，survival outcome and prognosis of 15 CLL patients with XPO1 mutations
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在 CLL 患者中，XPO1 突变与高危预后指标相关。2015 年西班牙的一项 2 493 例 CLL 队列中， XPO1突变和TP53突变一样，存在于ATM缺失患者中，该类患者预后不佳[17]。Puente等[9] 也发现XPO1 突变主要存在于IGHV无突变的CLL患者。本研究结果与之一致，绝大多数 XPO1 基因突变患者为 IGHV无突变，其TTFT相比IGHV有突变患者更短，且 60%的R/R患者存在ATM缺失。本研究还发现， R/R患者一线治疗采用传统免疫化疗，但均未获得持续缓解。这部分患者末次治疗选用BTK抑制剂， 2/3患者获得缓解，未获得缓解的2例患者中1例同时伴随TP53和BTK（C481S）突变。而TN患者一线治疗采用BTK抑制剂联合/不联合化疗的患者均获得缓解，这也提示以BTK抑制剂为基础的治疗对携带XPO1基因突变的患者有效。
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关于 XPO1 基因突变的预后意义，目前尚有争议。Jain等[8] 认为XPO1基因突变是低频突变，且对伊布替尼有效，可能并不是 CLL 的不良预后因素。而2021年欧洲血液协会（European Hematology Asso⁃ ciation，EHA）会议报道了一项 4 674 例 CLL 队列的回顾性研究，则认为 XPO1 突变与 TTFT 较短相关。 2023年Moia等[18] 最新研究显示，在仅纳入早期CLL 患者的组中，XPO1 突变是 TTFT 较短的预测因子。 XPO1 突变的 CLL 原代细胞的染色质可及性相比 XPO1 野生型的 CLL 原代细胞更高，可及性增加的染色质区域富含 B 细胞受体（B cell receptor，BCR） 信号通路中转录因子的结合位点，如NF⁃κB等。在转录层面上，XPO1 突变的 CLL 原代细胞还存在 MYB和MIR1HG等基因的过表达，这些基因会刺激 BCR 的活性。在本研究中，CLL 患者中位 TTFT 为 5.2个月，相对较短，这与EHA会议报道和Moia最新研究一致。XPO1基因突变预后意义差异可能与以下4个因素相关：①XPO1突变率检测差异；②样本量的差异；③随访时间的差异；④纳入 CLL 患者的亚组选择。截至随访结束，6例R/R XPO1突变CLL 患者中有2例患者在疾病进展后采用BTK抑制剂治疗后仍出现疾病进展，1例患者发生了Richter 综合症（表2中P13患者：IGHV 无突变、β2⁃MG升高，分期晚，NGS 可见 XPO1、ATM、ARID1A、KMT2D 和 FBXW7基因突变），采用BTK抑制剂联合RTX并未取得缓解；另1例患者采用泽布替尼治疗耐药（表2 中 P12 患者：TP53 异常、β2⁃MG 升高，分期晚，NGS 可见 XPO1、TP53、BTK、SF3B1 和 MGA 基因突变），后出现中枢浸润。2例患者均在短时间内死亡。因此尽管BTK 抑制剂对多数XPO1突变患者有效，但仍有部分患者不能克服。此外，本研究注意到，15 例 CLL 患者中有 4 例发生了 Richter 综合症，3 例在 TN时确诊，其中2例分别采用BTK抑制剂/BCL⁃2抑制剂联合化疗并序贯自体造血干细胞移植，获得完全缓解。另1例患者即将启动治疗。1例在R/R时确诊，采用BTK抑制剂联合RTX并未取得缓解。
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一些研究表明 XPO1 是 CLL 的有效靶标，且核输出蛋白抑制剂塞利尼索可以延缓 CLL 模型小鼠的疾病进展，增加总体生存率[19-20]。也有研究认为， XPO1 突变可能会增加肿瘤细胞对 XPO1 抑制剂的敏感性，从而增加 XPO1 抑制剂的细胞毒作用[7]。 Hing 等[21] 研究发现塞利尼索对伊布替尼耐药和携带BTK C481S位点突变的CLL模型小鼠有效，同时可以和伊布替尼具有协同作用，可以增加小鼠的总体存活率。对于携带 XPO1 突变的 R/R 患者，如 BTK 抑制剂单药治疗效果不佳，联合 XPO1 抑制剂或许是一种新型治疗模式。
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目前而言，XPO1 突变在 CLL 中似乎并不能提示更差的预后，其为低频突变，且常伴随其他基因突变。在R/R患者中，XPO1突变发生率高于TN患者。对于极其难治患者及发生 Richter 综合征的患者，XPO1抑制剂联合靶向治疗或许是治疗的新选择。
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摘要
目的：探讨携带exportin 1（XPO1）基因突变的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者的临床特征，为临床诊治提供线索。方法：回顾性分析2006年11月—2022年3月就诊于南京医科大学第一附属医院血液科、且检测出XPO1基因突变的CLL患者临床资料，比较初诊未治（treatment native，TN）和复发/难治（relapsed/refractory，R/R）XPO1突变患者的临床数据、治疗反应及生存结局。结果：在 543 例 CLL 患者中，15 例（2.8%）患者 XPO1 基因突变检测阳性，TN 组（368 例）、R/R 组（175 例）中患者的突变率分别为 9 例（2.4%）及 6 例（3.4%），存在热点突变（E571K）。患者疾病分期多为 Rai Ⅲ/ Ⅳ期，Binet B/C组，且免疫球蛋白重链可变区基因（immunoglobulin heavy-chain variable region，IGHV）无突变。XPO1基因突变与NOTCH1、SF3B1、KMT2D、TP53等基因可同时出现，且与疾病状态无关，而TP53与XPO1基因突变同时发生多见于R/R组 （TN：11.1%；R/R：50.0%）。XPO1突变患者的中位至首次治疗时间（time to first treatment，TTFT）为1.8个月，中位无进展生存期 （progression-free survival，PFS）为19.8个月，中位总生存时间（overall survival，OS）为40.0个月；XPO1无突变组患者TTFT为8.1 个月，PFS为32.5个月，OS为49.8个月。结论：XPO1突变在CLL中为低频突变且常伴随其他基因突变同时发生。R/R患者携带XPO1突变多于TN患者，且肿瘤负荷更高。XPO1突变组患者的TTFT、PFS较XPO1无突变组患者趋向于更短。
Abstract
Objective：To investigate the clinical characteristics of patients with chronic lymphocytic leukemia（CLL）carrying exportin 1（XPO1）mutations，providing clues for clinical diagnosis and treatment. Methods：The clinical data of CLL patients with XPO1 mutations detected in the Department of Hematology of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from November 2006 and March 2022 were retrospectively analyzed. The clinical data，treatment responses，and survival outcomes of the treatment native（TN）and relapsed/refractory（R/R）patients with XPO1 mutation were compared. Results：Among 543 CLL patients， 15 patients（2.8%）tested positive with XPO1 mutations. The mutation rates in the TN group（368 cases）and R/R group（175 cases） were 2.4%（9 cases）and 3.4%（6 cases），respectively，with a hotspot mutation（E571K）identified. Most of the patients were in Rai Ⅲ/ Ⅳ stage and Binet B/C group，and had no mutations in the immunoglobulin heavy-chain variable region（IGHV）. XPO1 gene mutation co-occurred with NOTCH1，SF3B1，KMT2D，TP53，and other gene mutations，with TP53 and XPO1 mutations more common in the R/ R group（TN：11.1%；R/R：50%）. The median time to first treatment（TTFT）for patients with XPO1 mutations was 1.8 months，the median progression -free survival（PFS）was 19.8 months，and the median overall survival（OS）was 40.0 months. In the XPO1 non - mutated patients，TTFT was 8.1 months，PFS was 32.5 months，and OS was 49.8 months. Conclusion：XPO1 mutations in CLL are low- frequency mutations often occurring simultaneously with other gene mutations. R/R patients are more likely to carry XPO1 mutations than TN patients，with a higher tumor burden. XPO1 mutated patients tend to have shorter TTFT and PFS，compared with those without XPO1 mutations.