黑棘皮病（acanthosis nigricans，AN）是一种已被认识一百多年的皮肤病，在过去一直被认为是恶性肿瘤的一种皮肤征象^[1]。近年来，随着全球范围内肥胖发病率急剧升高，流行病学调查发现青少年肥胖人群中AN的发病率也逐年升高，但并未发生恶性肿瘤^[2-3]。这种疾病通常始于儿童时期，对个人未来的健康产生巨大影响。肥胖相关AN不仅会带来糖尿病、心血管疾病、性腺功能减退等不利的躯体疾病影响^[4]，而且会对患者的心理健康和生活质量 （health ⁃ related quality of life，HRQOL）产生负面影响，给个人和社会带来沉重的医疗负担^[5]。青年肥胖患者在情感、认知和人际关系方面会比中老年人更容易受到肥胖带来的创伤和挑战。本课题组前期的研究发现，肥胖合并AN的患者存在严重不良的心理健康问题^[6]。因此，合理和科学的减重治疗对青年AN患者的心理健康非常重要。

目前，传统的饮食、运动和药物治疗对改善肥胖患者的体重和抑郁状态效果不显著^[7]。腹腔镜袖状胃切除术（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG）作为一种经典的减重手术在改善肥胖患者的体重方面已取得卓越的效果^[8]。减重和心理健康之间存在双向关系，减重会导致生活质量和抑郁症的改善，心理健康因素也会影响减重结果。

基于目前有关 AN 合并肥胖患者的 HRQOL 影响的研究较少，且机制不明确。本研究使用贝克抑郁量表和SF⁃36中文版健康状况调查表，探讨减重手术对青年肥胖伴AN患者心理和生活质量的影响和相关机制研究，为青年AN患者的HRQOL干预治疗提供新的理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性收集2020年1月—2022年12月在上海市第十人民医院内分泌与代谢病科门诊及住院部就诊的青年AN伴肥胖患者。纳入标准：根据中国成人肥胖诊断标准^[9] 选取肥胖患者，即体重指数 （body mass index，BMI）≥28 kg/m²。AN的评分参照文献^[10]：颈部评分标准：0分，近距离观察未见；1分，近距离观察清晰可见，长期存在，范围无法测量； 2 分，轻度，局限于颅骨下方，不超过颈部侧缘（宽度通常<3 cm）；3分，中度，范围达到颈部侧缘（胸锁乳突肌后缘，宽度通常 3~6 cm），观察者位于患者正前方时未见；4 分，重度，范围超过颈部侧缘（宽度通常>6 cm），从正前方可见。虽然AN患者的颈部、腋下、肘部、膝盖关节都可能出现皮肤改变，但是因为身体其他部位发生皮肤改变时，颈部一定发生了改变，而且颈部的皮肤改变最容易被检测到和可重复性高，所以仅选择对颈部进行评分^[11]。本研究中入选接受减重手术治疗的AN患者BMI≥35 kg/m²，AN评分≥2分。排除标准：①恶性肿瘤；②既往曾服用过激素类药物或减肥治疗；③严重肝、肾功能不全；④严重内分泌疾病、遗传性疾病；⑤有性腺疾病病史。

本研究共纳入青年 AN 伴肥胖患者 52 例。其中男27例，女25例；年龄（30.24±8.45）岁（范围18~40 岁），BMI（40.92±4.98）kg/m²。选取同期年龄匹配、BMI 正常的健康人 50 例为健康对照组（CON），年龄（30.82±8.73）岁（范围 18~40 岁），BMI（23.61± 2.23）kg/m²。所有 AN 患者入组前均未接受系统的生活方式锻炼及药物治疗，入组后接受了LSG。本研究经上海市第十人民医院伦理委员会批准（伦理号：20K146），所有临床资料及体检资料的收集均征得患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 数据收集

数据从参与者的病历中提取和调查问卷获得。收集各种人口统计和生活方式（饮酒、吸烟）因素以及病史数据。参与者婚姻状况被归类为未婚、已婚、离婚、丧偶。教育水平是通过受教育年限来确定的，分为高中以下、高中和高中以上3个类别。是否有稳定工作状态被归类为是或否。对受试者的收入情况、睡眠质量和既往的不良情绪经历也做了评估。

1.2.2 观察指标及其测量方法

本研究的观察指标为健康对照组以及肥胖伴 AN组患者手术前后的临床代谢指标和心理量表评估的变化。研究由内分泌科医生和外科医生共同对患者进行了包括社会人口特征、行为（服药依从性、睡眠质量和教育情况等）、抑郁症状相关问题调查评估和诊断。

人体测量学指标检测：由经过培训的专业医师测量所有受试者的身高（cm）、体重（kg）、腰围（cm）、臀围（cm），计算得到BMI。腰围：腋中线胯骨上缘与第 12 肋骨下缘连线的中点处，沿水平方向围绕腹部 1周。臀围：沿股骨大转子水平测量臀部的最大周径。通过简易体脂测量仪HBF⁃358（Q40102010L01322F，欧姆龙公司，日本）对所有研究对象进行身体脂肪比例（fat%）的测定。以上数据均在受试者空腹、脱鞋、薄衣情况下测量。

糖代谢和炎症指标测定：所有患者和健康对照组志愿者均空腹 10 h 以上晨起空腹抽取静脉血液样本进行检测。血浆葡萄糖由葡萄糖氧化酶法（罗氏公司）测定，血清胰岛素采用电化学发光法（罗氏公司）测定；血脂[总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇 （high density lipoprotein cholesterol，HDL⁃C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL⁃C）]用酶法（罗氏公司）测定，C 反应蛋白（C⁃ reactive protein，CRP）、白介素⁃6（interleukin，IL⁃6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF⁃α）用化学发光法（西门子公司）测定。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment⁃insulin resistance index，HOMA⁃IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mU/L）/22.5 ^[12]。

心理社会状态的测量：①贝克抑郁自评量表 （Beck self⁃rating depression scode，BDI）⁃Ⅱ：这是一份包含21个项目的问卷，具有良好的心理测量学特性，是肥胖患者抑郁症状的可靠和有效的筛查工具。本研究采用中文版BDI⁃Ⅱ，由原版翻译而来，已在中国得到广泛应用。BDI⁃Ⅱ测量抑郁症状的21个条目对应于身体功能、情绪和认知功能，每个问题提供 4 个可能的回答，从 0 到 3 分。对于每个单独的项目，“没有抑郁”为0分，“极度抑郁”为3分。计算总得分越高，代表抑郁症状越严重。0~13分：无抑郁症状，14~19分：轻度抑郁症状，20~28分：中度抑郁症状，29~63分：重度抑郁症状^[13-14]。②HRQOL 评估：HRQOL的定义是身体健康在多大程度上影响个人的能力以及在生活的心理、社会和身体方面的感知幸福感。SF⁃36问卷是一种可靠和有效的通用评估生活质量的量表^[15]。该量表测量了8个项目健康领域的健康感知，包括身体和心理健康两个领域。与身体健康相关的 4 个分量表：躯体功能（physical function，PF）、生理职能（role⁃physical，RP）、躯体疼痛（body pain，BP）、一般健康状况（general health， GH）；与心理健康相关的 4 个分量表：精力（vitality， VT）、社会职能（social functioning，SF）、情感职能 （role ⁃ emotional，RE）、精神健康（mental health， MH）。量表得分是标准化的，范围0~100分，得分越高代表更好的生活质量。患者入选后采用中文版的SF⁃36量表进行问卷自我评估，因病或文化程度等原因无法自评者，由研究人员逐条询问并记录，补充完善资料。评估时要求患者结合近1个月的情况回答问卷。

1.3 统计学方法

应用SPSS 20.0 for Windows 软件包对所有数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，计数资料以例（百分比）表示。对服从正态分布的计量资料进行 t 检验，对不服从正态分布的数据进行秩和检验。术前基线数据的比较采用独立样本 t 检验，手术前后相关指标的比较采用配对样本t检验。计数资料组间比较采用卡方检验。使用Pearson 相关系数分析法来分析抑郁评分与代谢指标的相关性。所有检验均以双侧 P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 社会人口行为和临床特征

入组的 52 例青年 AN 患者，肥胖持续时间 （12.3±6.8）年，术前体重（119.4±21.1）kg。其中AN 合并相关并发症：糖尿病8例（15.38%），糖尿病前期14例（26.92%），高血压15例（28.85%），高脂血症24例（46.15%），甲减26例（50.00%），睡眠呼吸暂停 30 例（57.69%）。52 例 AN 患者均顺利完成 LSG 治疗，无严重并发症发生，无再次手术，患者术后平均住院天数为（3.5 ± 0.6）d；术后排气时间为 （1.6±0.3）d。接受手术的患者均无吻合口出血、吻合口水肿、吻合口漏等严重影响生活质量的并发症发生。

入组的52例AN患者中，33例（63.5%）患者报告有心理咨询辅导的需求，但仅17例（32.7%）患者付诸行动就诊于心理门诊或寻求了心理咨询师的帮助。其中8例（15.4%）报告使用了抗抑郁药物。在提交手术评估时，这8例服用药物的患者中仍有3例在接受抗抑郁药物治疗，其余5例已停用药物治疗，接受了心理辅导治疗。在接受手术治疗后12个月，所有患者均已停用抗抑郁药物治疗。

在抑郁心理状态的影响因素中，不同性别、受教育程度、婚姻状况、睡眠情况、经济状况和工作状态，在AN患者中差异无统计学意义（P >0.05），但伴抑郁症的AN患者因肥胖而受歧视的经历的人数多达28例（占总入组人数的53.8%），高于没有因肥胖而受歧视的 AN 患者，差异有统计学意义（P <0.05，表1）。

2.2 HRQOL评估

CON 组人群测量的包括身体和心理健康两个领域的8个项目平均得分均接近100分，表现为健康状态（图1，表2）。AN患者术前身体健康下降主要表现在PF和GH，各个项目均明显下降表现差异有统计学意义（P <0.001），SF⁃36 量表评分中 8 个项目有 7 个项目得分都明显下降（图1，表2），明显低于 CON 组，差异均有统计学意义（P 均<0.05）。尤其在与心理健康相关的 4 个项目：VT、SF、RE、 MH 评分降低更为显著，显著低于 CON 组（P <0.01）。

与术前比较，AN患者术后12个月心理健康相关的 VT、SF、RE 和 MH 这 4 个项目评分均升高，差异均有统计学意义（P <0.01）；与身体健康相关的 PF、RP、BP、GH 较术前的评分也有显著提高（P <0.05，表2）。AN 患者术后 12 个月的各维度功能与术前相比得到了很大改善，基本接近CON组，其中 GH改善尤其显著（图1）。

2.3 抑郁状态的评估

入组的52例AN患者在术前抑郁症报告为33例（63.5%），主要表现为轻度 23 例（44.2%）和中度 10 例（19.2%）抑郁状态，没有重度抑郁症患者。与术前相比，AN患者在接受LSG后12个月的总体抑郁评分显著降低，差异有统计学意义（P <0.001），其中轻度抑郁症的患者人数下降更为明显（17.3% vs.44.2%），无抑郁症状者的比例上升（71.2% vs.36.5%），术后无患者发生重度抑郁症。AN患者在术后12个月与CON组的抑郁评分比较，差异无统计学意义（P=0.389，表3）。

2.4 手术前后代谢指标的变化

与 CON 组比较，AN 患者术前体重、血脂、胰岛素水平均更高，差异均有统计学意义（P 均<0.05）。术后 12 个月 AN 患者体重、腰围、臀围和脂肪含量 （fat%）较术前显著下降（P均<0.01），但仍高于CON 组，差异均有统计学意义（均P <0.01）。

术后12个月AN患者的血脂（TC、TG）均较术前显著下降（均 P <0.05），而 HDL⁃C 则显著升高（P <0.01），空腹胰岛素和餐后2 h胰岛素水平较术前均显著下降（均 P <0.001），随之 HOMA⁃IR 显著下降 （表4）。同时炎症因子CRP在术后也显著下降（P <0.001）。

2.5 代谢指标与抑郁状态的相关性分析

在手术前评估 AN 患者的抑郁评分与 BMI、HOMA⁃IR、CRP的相关性，发现AN患者的抑郁评分与BMI、HOMA⁃IR、CRP呈正相关（r分别为0.354、 0.313、0.203，P<0.05）。AN患者的BMI与HOMA ⁃ IR 和 CRP 呈正相关（r 分别为 0.683 和 0.428，P <0.01）。HOMA ⁃ IR 与 CRP 呈正相关（r=0.403，P <0.05，表5）。

a：CON vs. AN at baseline；b：Baseline vs.12 months after LSG of AN；c：CON vs. AN at 12 months after LSG. PF：physical function；RP：role⁃physi⁃ cal；BP：body pain；GH：general healty；VT：vitality；SF：social functioning；RE：role⁃emotional；MH：mental health.

a：CON vs. AN at baseline；b：Baseline vs.12 months after LSG of AN；c：CON vs. AN at 12 months after LSG.

a：CON vs. AN at baseline；b：Baseline vs.12 months after LSG of AN；c：CON vs. AN at 12 months after LSG.

^* P <0.05，^**P <0.01.

3 讨论

长期以来，对于肥胖的危害，大家更多的是关注肥胖对于身体的损害，而常常忽略肥胖引起的生活质量的下降和心理损害，并且这种损害往往是比较隐匿的。肥胖患者的心理损害反过来也会加重其身体损害。肥胖对个人生活质量和心理的影响因肥胖的程度、血糖、血脂和炎性反应的升高而增强。本课题组在既往研究中，已经发现肥胖合并 AN 患者出现了更为严重的高胰岛素血症、胰岛素抵抗、炎症状态和抑郁的心理状态^[6，16]。因此，本研究使用国际通用的 SF⁃36 量表在减重手术前后对 AN患者进行身体和心理两个维度的评估，发现AN 患者术前同时遭遇了严重的身体和心理损伤。经减重手术治疗后患者的生活质量明显提高，并且心理损伤的改善尤为显著。进一步用贝克抑郁量表评估了 AN 患者抑郁的心理状态，发现患者的抑郁状态与BMI、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、炎性反应密切相关。

抑郁是一种常见的世界性心理健康问题。世界卫生组织数据显示，抑郁症的发病率仅次于艾滋病、心脏病等，在全球十大疾病中位居第5位，严重影响人们的生活质量^[15，17]。其中，青年人因为处于社会、情感和认知快速发展以及关键生活转变的时期，同时合并的肥胖症、糖尿病、高血脂等代谢疾病，使得该人群的抑郁率急剧上升^[16，18]。本研究发现，青年肥胖伴 AN 患者抑郁症发病率和抑郁程度均较健康人群显著升高，患者主要表现为轻度到中度抑郁状态。Lassale等^[19] 的一项研究发现，肥胖与抑郁具有双向关联性。肥胖使患抑郁症的风险增加了55%，抑郁症使肥胖的风险增加了 58%。有研究认为，抑郁和肥胖有一些共同的病理途径，包括胰岛素抵抗、炎症状态^[20]。抑郁常与胰岛素抵抗同时发生，胰岛素抵抗与抑郁症也有因果关系的双向相互作用，胰岛素抵抗会增加抑郁的风险并可能使之恶化，抑郁症也会增加胰岛素抵抗^[21]。本研究发现 AN 患者有显著的高胰岛素血症和胰岛素抵抗， AN患者的抑郁状态与胰岛素抵抗密切相关。而在接受LSG 治疗12个月后，AN 患者的血胰岛素水平下降和胰岛素抵抗改善，随之他们的抑郁状态也明显改善。

炎性因子被认为是生活质量降低和抑郁发生的另外一种重要原因^[22]。有学者提出炎性反应假说，强调了心理⁃神经⁃免疫功能障碍在抑郁症个体中的作用，其特征在于细胞免疫受损和促炎因子水平升高而导致全身炎性反应^[23]。这些促炎细胞因子，如CRP、IL⁃6、TNF⁃α等，可以调节神经递质代谢、神经内分泌功能，并影响与抑郁症相关的区域大脑活动，导致5⁃羟色胺及其前体色氨酸的含量降低^[24]；进而诱发情绪低落、情绪不稳定、注意力不集中、社交退缩、食欲不振、睡眠障碍和个人卫生下降^[25]。因此，CRP这个炎症标志物被广泛用于评估炎性反应是否损害个体生活质量和导致抑郁。肥胖本身是一种慢性低度炎性反应状态，肥胖患者体内脂肪的积累会导致体内炎性因子升高。本研究采用了 CRP 这一广泛使用的炎性标志物来评估AN患者的炎症状态，发现AN患者的CRP显著高于健康人群，患者的抑郁状态与炎性因子CRP密切相关。

有学者还认为，不良情绪、心理和生理压力会导致患者的免疫系统发生异常的炎症反应，出现免疫细胞的活化和炎症因子的释放增加，从而导致体内炎症水平的升高。长期或慢性的炎症反应阻碍了胰岛素的正常信号通道，引起胰岛素抵抗，促进人体的高胰岛素血症状态^[26]。高胰岛素血症又加剧炎症，并增加氧化应激。减重手术则打破了这一恶性循环。本研究发现，AN患者术前的HOMA⁃IR 与炎症因子CRP呈正相关，在接受LSG后12个月，体内的炎症因子CRP显著下降，随之抑郁状态得到了良好改善。但是，目前的研究对CRP与抑郁症之间的关联机制还不是非常明确。不同的炎性标志物与抑郁症之间的关联存在一定的差异性。未来的研究需要探索其他更多不同的炎性标志物与抑郁症之间的具体关联和发生机制。

本研究也存在一定的局限性，包括：①本研究为回顾性的观察研究；②调查问卷结果可能会受到纳入研究的受试者的主观偏见的影响；③在评估发病率时，研究依赖于自我报告问卷的数据，这可能导致报告不足或过度报告；④入组随访研究的样本量有待进一步增加，来减少研究可能出现的偏差。

本研究选择 LSG 这一经典的减重手术来治疗青年肥胖伴 AN 患者，有效改善了患者的心理损害和生活质量。目前减重手术因其有效性，越来越多地被推荐为肥胖青少年的一种临床干预方式。因此，在减重手术干预的前后，需要有更多的研究来评估与手术减重相关的心理变化，预测最佳的手术结果和保持长期良好的减重心理因素。希望本研究结果能够为减重手术治疗肥胖伴AN的临床工作提供有效的理论依据。

参考文献