胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma， PDAC）是一种恶性程度极高、预后极差的肿瘤。 PDAC有多种亚型，包括腺鳞癌和鳞状细胞癌、肝样腺癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌、伴破骨细胞样巨细胞的未分化癌、黏液性囊性癌[又名胶样癌 （colloid carcinoma，CC）]和其他类型^[1]。这些亚型的病理表现各异，预后也有巨大差异。

根据世界卫生组织（World Health Organization， WHO）的定义：CC是PDAC的一种罕见亚型，其中黏液蛋白至少占肿瘤组织的50%。在CC中，有漂浮肿瘤细胞团块的黏液池（包括印戒细胞）。从大体标本上看，CC 通常边界清晰，截面柔软且呈凝胶状。而其呈现囊性可能是由于CC通常同时合并导管内乳头状黏液瘤或是黏液性囊腺瘤^[2-3]。CC 非常罕见，约占胰腺恶性肿瘤的1%~3%^[2，4]。临床表现上， CC与PDAC症状类似，均有腹痛、腹泻、体重减轻等症状^[5]。影像学上，CC主要表现为囊性占位病变^[6]，而其他亚型 PDAC 则通常表现为实性占位病变^[7]。电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）结合内镜超声有助于判断占位病变的性质^[4]。

目前，关于 CC 的报告数量稀少，研究样本量小，其预后的危险因素始终未达成共识。并且，目前尚无 CC 临床预后模型的研究。在此背景下，本研究的目的为明确影响 CC 预后的因素；构建临床预后模型；对患者的生存预后进行评估。为此，本研究从美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results， SEER）数据库^[8] 中收集了510例患者信息，用以分析 CC的临床特征和生存结果。本研究将CC患者分为训练集和验证集，根据训练集的临床变量构建了预后模型，并用验证集验证预后模型的准确性。希望本研究可以帮助临床医生更准确地预测CC患者的生存期及评估患者预后，从而有助于提高患者的长期生存率。

1 资料和方法

1.1 资料

本研究的患者数据取自 SEER 数据库。SEER 数据库涵盖了美国部分地区的多种癌症的发病率、死亡率、患者信息及临床特征等多项数据^[8]。本研究从中选取了 2004—2015 年的胰腺 CC 患者数据，每条数据中都包含了（诊断时）年龄、种族、性别、地区、手术、化疗方案、婚姻状况、肿瘤大小、TNM 分期、转移情况、生存时间、生存状态的完整数据。根据胰腺CC的定义，纳入标准如下：病理诊断为CC的患者；CC作为唯一的恶性肿瘤诊断。排除标准：一般信息、治疗及预后信息不完整者；除CC外有其他恶性肿瘤诊断者（图1）。

1.2 方法

1.2.1 分组

使用 R 语言将符合纳入标准的患者共 510 例随机分成人数为 7∶3 的训练集（n=358）和验证集 （n=152），以确保结果事件在其中随机分布。训练集用于筛选影响预后的变量以及构建预后预测模型，验证集用于验证训练集筛选出的变量及校准预测模型。

1.2.2 确定独立危险因素

对训练集的变量年龄、分级、检出淋巴结数量、原发灶部位、手术方式、肿瘤大小、T分期、转移等进行单变量 Cox 回归分析，将分析结果中 P <0.05 的变量列为初步筛选出的独立预后因素，进一步进行多变量的Cox回归分析，确定最终的独立危险因素。

1.2.3 预后模型的构建验证及患者的风险分层

基于单变量和多变量的Cox回归分析出的独立危险因素构建nomogram预后模型，通过训练集预测 1年、3年、5年的预后，计算一致性指数（concordance index，C⁃index）、受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及 ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）评估模型预测的准确性。再用验证集进行验证，构建校准曲线。当 C⁃index 和 AUC值在0.7~1.0时，预后模型的预测是合理的。

1.3 统计学方法

所有统计分析均在 R4.2.1 版本中进行。χ² 检验用于分析不同组的分类变量。生存分析用 Kaplan⁃Meier 法。使用单因素Cox回归分析来预测独立危险因素，后再进行多因素 Cox 回归分析，确定最终的独立危险因素。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般信息及临床特征

510 例患者总体中位随访时间为 67 个月 （95%CI：59.55~74.45），在人种分布上，主要为白色人种，共403例，占79%。其中男269例，占53%；女 241例，占47%。333例接受手术治疗，177例接受化疗。大部分 CC 主要原发灶在胰腺头部（占 62%）。训练集的中位随访时间均为67个月（95%CI：58.69~75.31），验证集的中位随访时间均为60个月（95%CI： 41.16~78.84）。

2.2 单因素和多因素分析

训练集（358 例）和验证集（152 例）的种族、性别、原发灶部位、手术、肿瘤大小、TNM分期、转移情况差异均无统计学意义（表1）。单因素Cox回归分析（表2）结果显示：分级（P <0.01）、检出淋巴结数量（P <0.01）、原发灶部位（P=0.04）、是否手术（P <0.01）、肿瘤大小（P <0.01）、T分期（P <0.01）、转移 （P <0.01）均与总生存期（overall survival，OS）相关。多因素Cox回归进一步分析显示（表2），分级、是否手术、检出淋巴结数量、T分期、是否转移为CC 患者OS的影响因素（P <0.01）。

2.3 Nomogram构建和验证

根据上述筛选出的独立预后影响因素构建了一个nomogram。根据分级、手术、检出淋巴结数量、 T分期和转移情况得到相应的单个分数，再将其相加得到总分，然后由总分得到CC患者1年、3年、5年的预测生存率（图2）。训练集的C⁃index为0.74，验证集的 C ⁃index 为 0.71。训练集的 1 年、3 年、5 年 AUC值均为0.81，而验证集的1年、3年、5年的AUC 值分别为：0.76、0.79、0.75，具有较高一致性（图3）。本模型 AUC 值均>0.7，表明预测具有较高准确性。生存率校正曲线进一步验证了模型的准确性，患者 1 年、3 年、5 年的实际生存率与通过 nomogram 预测的生存率相符（图4）。

3 讨论

CC是PDAC中一种非常罕见的亚型，至今很少有研究聚焦于 CC 的预后。本研究构建了一个 nomogram 模型，对 CC 的预后进行预测分析。 Kaplan⁃Meier生存曲线也提示此模型具有较好的分析预测能力。分级、检出淋巴结数量、是否手术、T 分期、转移被列为影响CC患者预后的最主要因素。

既往研究显示，CC是一种具有肠道分化倾向的肿瘤，尾型同源框转录因子2（caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2）和黏蛋白 2（recombi⁃ nant mucin 2，MUC2）在其胞质中广泛表达^[9]，然而在 PDAC 中却少有表达。PDAC 中常有 MUC4 的表达^[10-11]。研究表明MUC2可能对肿瘤生长有抑制性作用，这也可能是CC生长较PDAC缓慢的原因^[9，12]。

与其他亚型 PDAC 相同，CC 也多发于老年男性，既往关于PDAC的研究显示，高龄、男性与患者的不良预后相关，但本研究多因素Cox回归分析计算得出年龄的P值为0.05，故未将其列为独立预后影响因素。检出淋巴结数量越多，患者预后越佳，可能是因为淋巴结清扫越彻底，术后患者淋巴结转移复发的概率越小。目前国内公认胰腺癌行胰十二指肠切除术淋巴结清扫的最低检出数为15枚，而胰体尾切除术淋巴结清扫的最低检出数是13枚^[13]，若少于该数量会导致阳性淋巴结检出个数减少从而不利于判断N分期，但是扩大淋巴结清扫范围是否有意义，本研究没有发现更多证据。是否手术是影响预后的关键因素之一，手术患者的生存期明显长于未接受手术的患者。T分期越高，患者的预后越差，这也和其他亚型PDAC相同^[14]。

2023 年的数据显示，PDAC 的 5 年生存率为 12%^[15]。而在本研究中，CC的5年存活率约为16%，比 PDAC 的 5 年存活率略高。可能在 PDAC 中，CC 是恶性程度低的亚型。手术是PDAC的首选治疗方式，本研究也发现接受手术的 CC 患者预后更好。然而，化疗作为PDAC的一种重要辅助治疗方式，本研究却并未发现化疗能改善 CC 患者的预后，或许是因为CC主要成分为黏液，与实性肿瘤比较，对化疗不敏感，既往研究也发现了相似的结论^[16]。当然，也可能是因为本研究的统计学误差，或是失访率过高引起，这需要后续临床研究进一步验证。

本研究利用 SEER 数据库探讨了影响 CC 患者预后的因素：性别、检出淋巴结数量、是否手术、T分期、转移。由此构建临床预后模型，并利用此模型对患者的生存预后进行了有效评估，填补了这种罕见肿瘤预后模型研究的空白。为临床医生评估患者预后提供了一项有力依据。

由于CC罕见，患者数量少，本研究尚有较多的局限性。另外，本研究作为一项回顾性研究，存在一定的选择偏倚，证据级别较低，需要进行多中心、前瞻性的临床研究进一步验证。

参考文献