免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibi⁃ tor，ICI）主要包括以细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte ⁃ associated protein 4， CTLA⁃4）、程序性细胞死亡蛋白 1（programmed cell death 1，PD⁃1）及其配体（programmed cell death ligand 1，PD⁃L1）为靶点的抑制剂，通过激活全身免疫系统（主要是T细胞）产生抗肿瘤免疫反应，被证明对多种肿瘤有显著疗效^[1]。然而皮肤、胃肠道、内分泌系统、肝脏和肺等全身系统性免疫相关不良反应 （immune⁃related adverse event，irAE）的发生严重限制了ICI的临床应用^[2-3]。免疫检查点抑制剂相关肺炎 （checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是PD⁃1/PD⁃L1 抑制剂最常见的致死性不良反应^[3-5]。且与其他肿瘤相比，肺癌患者 CIP 和重度 CIP 的发生率均更高^[6]。

CIP是由ICI引起的临床、影像和病理表现各异的肺损伤，属于继发性间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）^[7]。CIP的影像学主要表现为机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）型、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）型、急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）型、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis， HP）型等类型^[8-9]。美国国家综合癌症网络（Nation⁃ al Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和我国专家共识根据临床特征结合肺部受累范围把CIP 的严重程度分为4级，然而该分级标准没有结合具体的ILD影像学表现分型和病情进展速度等方面，导致分级不能准确提示预后^[7，10]。真实世界研究显示，男性、吸烟、慢性阻塞性肺疾病、ILD、放疗史等可能与CIP的发生相关，但样本量较小，研究结论不一致，目前尚缺乏关于肺癌合并CIP预后因素的研究^[11-13]。本研究通过对肺癌合并CIP患者进行回顾性分析，探讨其基线和临床特征与预后之间的关系，以期为临床医生提供借鉴。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性收集2018年9月—2022年9月在南京医科大学第一附属医院接受ICI治疗后疑诊CIP的肺癌患者。排除非原发性肺癌（原发灶位于其他部位的肿瘤肺转移）和CIP诊断资料不全的患者。CIP的诊断标准：①ICI用药史；②胸部CT出现新发或进展的磨玻璃影、斑片状实变、蜂窝影、网格影、小叶间隔增厚和牵拉性支气管扩张等；③除外肺部感染、放射性肺炎、肿瘤进展、肺水肿和其他抗肿瘤药物引起的 ILD 等^[7，14]。所有病例均由至少 2 名呼吸科医师阅片及结合临床后确定诊断，对于疑难病例请影像科医师会诊。

1.2 方法

从病历系统中收集纳入病例首次使用ICI前的基线特征和CIP相关临床资料，并对患者电话随访收集CIP和肿瘤的治疗及预后资料；随访日期截至 2022年12月。基线特征包括：年龄、性别、体重指数 （body mass index，BMI）、吸烟史、肺气肿及肺间质异常（interstitial lung abnormalities，ILA）或 ILD 情况、肺癌病理类型、TNM 分期（依据第 8 版国际肺癌 TNM分期）、既往肿瘤治疗方案（手术、放化疗和靶向治疗）等。CIP相关临床资料包括：发病时间（首次接受 ICI 治疗至出现 CIP 相关症状或影像学改变）、首发症状、实验室和影像学检查、CIP分级（依据2018年NCCN指南）、治疗与转归等^[10]。

影像学表现分型：①OP型：中下肺分布为主的斑片实变影，伴或不伴支气管充气征；分布于肺外周或胸膜下；较为特异的表现是反晕征和环礁征^[8]。 ②NSIP型：下肺为主的斑片状磨玻璃影和不规则网格影，常伴牵拉性支气管扩张，少见蜂窝影；主要分布于肺外周，沿支气管血管周围分布为主，胸膜下常不受累及^[15-16]。③AIP/ARDS型：双肺斑片状或弥漫性磨玻璃影和实变影，累及大多数或整个肺叶； 下叶分布为主；也可能以小叶间隔和小叶内间隔增厚为主，表现为“铺路石征”^[8-9]。④其他：包括HP型和其他无法分类的影像学表现。HP型可表现为两肺弥漫或者上叶为主的小叶中心磨玻璃结节，可伴有马赛克征象^[9]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计分析，采用Graph⁃ Pad Prism 9.0软件制图。连续变量若服从正态分布用均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，否则用中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示；分类变量表示为 n（%）。采用Kaplan⁃Meier法估计生存曲线，用Log⁃Rank检验比较各组之间的生存时间；先用单因素分析探索肺癌合并 CIP 的预后因素，再用 Cox 多因素回归分析。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

共纳入 75 例 CIP 患者（图1），男 71 例，女 4 例，年龄（66.7±7.6）岁。小细胞肺癌13例，非小细胞肺癌62例（腺癌25例，鳞癌33例，大细胞癌和肉瘤样癌4例），大部分患者为ⅢB~Ⅳ期（73.3%）。分别有 45 例（60.0%）和 27 例（36.0%）患者接受 ICI 治疗前存在肺气肿和ILA/ILD，8例（10.7%）有肺部手术史， 12 例（16.0%）有胸部（肺部和纵隔）放疗史。61 例 （81.3%）接受 PD⁃1 抑制剂治疗，14 例（18.7%）为 PD⁃L1 抑制剂。仅 8 例（10.7%）接受 ICI 单药治疗， 67例（89.3%）患者接受ICI联合其他抗肿瘤治疗（化疗、靶向或抗血管治疗）。免疫治疗多用于肺癌的一线治疗（72.0%），其中包括2例新辅助治疗和3例辅助治疗。

2.2 临床特征

CIP 的中位发病时间为 107（43，253）d，发病时间范围为 4~1 054 d（ 表2）。 1 级 CIP 有 33 例 （44.0%），2级29例（38.7%），3级6例（8.0%），4级7例 （9.3%）。CIP 发病时，患者平均已接受 3（2，6）次 ICI 治疗。出现影像学改变的中位时间为 112（49， 253）d，最早为17 d。44例（58.7%）患者出现相关症状，首发症状表现为咳嗽、呼吸困难或发热，出现症状的中位时间为 91（43，159）d，最早为 4 d。28 例 （37.3%）患者合并新发或明显增多的胸腔积液，24例合并肠炎、甲状腺功能减退、皮炎、肾上腺皮质功能减退、心肌炎、肝肾损伤或垂体炎等其他irAE。OP 型、NSIP型、AIP/ARDS型和其他类型的分别有36例 （48.0%）、28例（37.3%）、6例（8.0%）和5例（6.7%），典型影像如图2所示。

2.3 治疗和转归

59例（78.7%）患者接受激素治疗，有40例加用抗感染治疗，5例加用免疫球蛋白和/或免疫抑制剂（英夫利西单抗或环磷酰胺）。除3例失访，无论CIP 发病后是否再次使用ICI，共有13例（2级CIP 6例， 3~4级CIP 8例）因CIP死亡，病死率18.1%。轻中度和重度 CIP 的病死率分别为 9.7%和 61.5%；OP 型、 NSIP型、AIP/ARDS型和其他类型的CIP病死率分别为0、25.9%、100%和0。

2.4 生存分析

截至2022年12月31日，自CIP发病，所有患者的中位随访时间为 206（99，387）d，3 例（4.0%）患者中途失访，36（48.0%）例患者在随访期间死亡。75例患者的总生存曲线如图3 所示，90 d 累积生存率为 76.0%。

2.4.1 单因素生存分析

对CIP患者的基线和临床特征进行单因素生存分析（表1），发现CIP患者在基线是否存在ILA/ILD、是否出现CIP相关症状、不同影像学表现分型和不同CIP分级等方面的生存情况均存在明显差异（Log⁃ Rank P <0.05）。而年龄、性别、BMI、吸烟史、肺癌病理类型、肺气肿、肺部手术史、胸部放疗史、TNM 分期、ICI 种类、免疫治疗方案及线数、胸腔积液情况、是否合并其他irAE等方面的生存情况差异无统计学意义（Log⁃Rank P >0.05）。

2.4.2 多因素生存分析

将单因素生存分析提示差异有统计学意义的因素进行Cox多因素回归分析之前，首先进行多重共线性检验。检验结果显示，上述4个单因素的方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）均<5，因此，全部纳入多因素回归分析。如表2 所示，基线是否存在 ILA/ILD 和 CIP 是否表现为 AIP/ARDS 型的患者生存情况仍存在明显差异（P<0.05）。基线存在 ILA/ILD（中位生存时间 126.0 d，95%CI：23.2~228.8 d）与无 ILA/ILD（中位生存时间 654.0 d， 95%CI：410.6~897.4 d）患者的生存曲线如图4A 所示。OP 型、NSIP 型、AIP/ARDS 型和其他类型患者的 90d 累积生存率分别为 91.7%、67.9%、16.7%和 80.0%（图4B）。

B：the unstandardized beta；SE：standard error；HR：hardzard ratio.

3 讨论

目前，临床试验报道 CIP 的发生率为 3%~5%，真实世界中为 13.2%~19.0%^[17-18]。Moey 等^[19] 根据 WHO药物警戒数据库分析发现，CIP的病死率也远比临床试验中高，对于肺癌患者，CIP 的病死率为 20.4%，与本研究所示的病死率（18.1%）相似。相比其他肿瘤患者，肺癌患者CIP的病死率高，可能与肺癌患者CIP的诊断相对困难有关，需要和肿瘤进展、放射性肺炎以及肺部感染区分开来^[20-21]。目前尚不清楚CIP的发生机制，关于irAE的发生，Postow等^[22] 提出了 4 种潜在的机制，包括 T 细胞活性增强并攻击肿瘤和正常组织中存在的交叉抗原、先前存在的自身抗体水平升高、炎性细胞因子的过度分泌和 CTLA⁃4抗体与正常组织中表达的CTLA⁃4抗原直接结合导致补体介导的炎症反应增强。

目前认为，接受ICI治疗后的任何时间都可能发生CIP，既往研究显示CIP的发病时间为9 d~19.2个月不等，中位发病时间约2.8个月^[23-24]。本研究CIP 发病的中位时间比既往研究稍长，但本研究的CIP患者最早在接受ICI后第4天即出现呼吸困难，CIP发病的最晚时间为36个月，发病时间范围更大^[23-24]。本研究与既往研究相似，重度CIP的病死率高达61.5%，中位生存期仅 104 d ^[7]。所以，对于既往接受过 ICI 治疗的患者，只要出现呼吸道相关症状或胸部影像学异常应首先考虑到CIP的发生。

炎性细胞因子的过度分泌是 CIP 发生的重要机制，出现炎症反应的临床表现可能提示CIP的发生^[22]。本研究有6例患者在CIP发病时仅表现为发热，另有 5 例表现为发热合并咳嗽，或合并呼吸困难。Lin等^[25] 报道32.7%的CIP患者症状可表现为发热。发热被认为是炎症反应的标志，对于接受 ICI 后出现发热的患者需警惕CIP的发生。另外，本研究有 37.3%的 CIP 患者合并胸腔积液，其中，42.9% 为双侧胸腔积液。Larsen等^[26] 研究也显示44.4%的 CIP患者合并胸腔积液。胸腔积液的产生可能与肺部炎症反应相关，胸腔积液可能有助于CIP的诊断，但仍需要进一步地研究证实。

既往研究提示基线存在ILA/ILD 是CIP发生的危险因素，且与重度 CIP 的发生相关^[18，27]。本研究 36%的 CIP 患者存在 ILA/ILD，是否存在 ILA/ILD 是 CIP的独立预后因素。根据2022年成人特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）和进行性肺纤维化诊疗指南，IPF 患者的影像学可表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）型、可能 UIP 型、不确定 UIP 型和其他诊断^[28]。回顾性研究表明，对于基础存在 UIP 型和可能 UIP 型的患者，ICI的使用是肺癌患者发生ILD急性加重的独立危险因素^[29]。研究表明，IPF 患者急性加重多表现为AIP型，本研究6例AIP/ARDS型患者有5例都存在 ILA/ILD^[15]。对于存在 ILA/ILD 的患者需谨慎使用ICI。

目前国内外的专家共识和指南尚没有对CIP的影像学表现进行分型，有研究将其分为 OP 型、 NSIP 型、HP 型、AIP/ARDS 型、细支气管炎型、辐射召回性肺炎型和其他未分类型等，但分型的标准尚不统一^[9，30]。多数研究指出，OP型为最常见的影像学表现分型，NSIP型次之^[9]。Nishino等^[31] 将20例 CIP患者分为OP型、NSIP型、HP型和AIP/ARDS型，发现 AIP/ARDS 型患者的 CIP 分级最高，其次是 OP 型、NSIP 型和 HP 型（中位 CIP 分级：3、2、1、1；P= 0.006）。Imran 等^[32] 对 CIP 患者进行肺活检，2 例病理学表现为急性肺损伤的 CIP 患者均因 CIP 死亡。本研究也显示，AIP/ARDS 型患者的 90 d 累积生存率仅 16.7%，病死率为 100%。影像学表现为 AIP/ ARDS型的CIP患者发病后可能会快速发生呼吸衰竭，病死率极高，相关机制仍需要进一步研究探讨。但本研究纳入的6例AIP/ARDS型患者有2例未接受足量的激素和抗纤维化治疗，另有1例患者为肺腺癌脑转移患者，肺癌的病理类型、TNM 分期和CIP的治疗等因素均可能会影响CIP 患者的预后，而本研究由于样本量较少，未对这些影响因素进行分析。

本研究对肺癌患者发生 CIP 的临床特点和预后作了较详细的分析总结，给临床医生和相关研究提供了较好的借鉴，但仍存在一些局限性。首先，本研究属于单中心回顾性研究，样本量较小，且多为 1 级 CIP 患者，代表性不足。其次，本研究没有结合 ILD 的病理诊断，CIP 的影像学表现缺乏特异性，影像学表现分型可能受医生主观性的影响。最后，本研究对部分患者的随访时间较短，可能未准确随访 CIP 患者的预后和转归。

综上所述，目前CIP的发病机制尚不清楚。如肺癌患者接受 ICI 治疗前存在 ILA/ILD，则发生 CIP 后预后较差，影像学表现为AIP/ARDS型的CIP患者发病后可能会快速进展，病死率极高。

参考文献