骨关节炎（osteoarthritis，OA）会导致关节疼痛，活动受限和功能障碍，是一种严重影响中老年人生活质量的慢性疾病。目前中国40岁以上人群的OA 发病率已接近 50%，并随着老龄化逐年增加，造成了严重的社会和经济负担^[1]。膝关节是OA最常累及的关节，按照阶梯化治疗原则，绝大多数膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）患者均选择保守治疗。目前外用和口服非甾体类抗炎药（non⁃steroidal anti ⁃inflammatory drug，NSAID）仍是一线的治疗方案，但存在给药效果较差、用药时间长、停药后症状易反复、局部用药易引起皮肤反应以及潜在心血管和消化道不良事件的风险。关节腔注射作为一种患处直接给药的治疗方式，损伤小，起效快，避免了外用和口服给药的弊端，越来越受到临床重视，也被指南确认为一线治疗方案。关节腔注射的药物多种多样，国内外指南的推荐也各不相同，尚未达成共识。几丁糖作为一种较新的药物，具有良好的组织相容性和生物学活性，逐渐被用于关节腔注射，但国内外临床报道仍较少。本研究回顾性分析了南京医科大学第一附属医院 2021 年 6 月—2022 年 12 月行几丁糖联合小剂量糖皮质激素关节腔注射治疗早中期KOA的临床疗效，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性分析2021年6月—2022年12月在南京医科大学第一附属医院骨科就诊并随访的患者共 164 例，其中，男 53 例，女 111 例，平均年龄（62.8± 5.1）岁。患者按治疗方式的不同分为3组：A组（对照组，口服给药）55例，男18例，女37例，平均年龄 （63.2±5.6）岁；B 组（几丁糖关节腔注射+口服给药）53例，男18例，女35例，平均年龄（62.6±4.9）岁；C 组（几丁糖联合小剂量糖皮质激素关节腔注射给药）56 例，男 17 例，女 39 例，平均年龄（62.8± 5.3）岁。所有患者均在骨科普通门诊就诊，进行病史询问、体格检查和膝关节 X 线和关节超声检查，明确 KOA 诊断后，详细告知患者和家属 3 种治疗方式的风险和利弊，特别是关节腔穿刺属于有创操作的相关风险，取得患者和家属的知情同意后，由患者自愿选择治疗方式并签署治疗知情同意书和有创操作（关节腔穿刺）风险同意书。3组基线资料[性别、年龄、侧别、Kellgren⁃Lawrence分级（K⁃L分级）、发病时间、体重指数（body mass index，BMI）]差异无统计学意义（P >0.05，表1）。

纳入标准：①满足中华医学会骨科学分会关节外科学组《中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）》OA 的诊断标准^[1]，结合症状、体征和辅助检查，明确诊断为KOA；②年龄≥60岁；③基于X线的K⁃L分级为 0~Ⅲ级；④既往无明显消化道疾病特别是溃疡、穿孔等病史；⑤既往未进行关节腔注射治疗；⑥3个月内未服用各类 NSAID 或者糖皮质激素类药物治疗本疾病或者其他慢性复发性疼痛；⑦患者同意行关节腔穿刺和注射；⑧BMI≤25 kg/m²。排除标准：①膝关节或周围皮肤有感染或感染风险；②膝关节有开放性外伤或皮肤疾病；③K⁃L分级为Ⅳ级；④膝关节严重畸形伴力线异常；⑤糖尿病伴血糖控制异常 （空腹血糖≥8 mmol/L 或餐后血糖≥10 mmol/L），凝血机制异常或2周内口服抗凝药物；⑥各类继发性 OA（如变形性骨炎、创伤性关节炎等）；⑦合并风湿免疫性或肿瘤性关节病变，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、银屑病性关节炎等；⑧既往接受过关节腔注射治疗或有膝关节手术病史； ⑨合并严重心血管系统或神经、精神类疾病；⑩患者和家属因各种原因无法配合随访。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批件号：2021⁃SRFA⁃232）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案

A组口服依托考昔（安康信，默沙东制药有限公司，美国）60 mg，每日1次，共4周，并辅助基础治疗 （健康教育、运动治疗和物理治疗等）。B组予几丁糖（国械注准20173130026，上海其胜生物制剂有限公司）2 mL关节腔注射。采用髌上入路膝关节穿刺技术，定位消毒后进行穿刺，穿入关节腔后进行回抽，如发现有较多关节积液则先抽吸积液再予以几丁糖注射，间隔2周1次，共3次，同时口服依托考昔 60 mg，每日1次，共2周，并辅助基础治疗。C组予以复方倍他米松注射液 2 mL（得宝松，Schering ⁃ Plough Labo N.V，比利时，含二丙酸倍他米松5 mg和倍他米松磷酸钠2 mg）+几丁糖2 mL关节腔注射，注射方法同B组，间隔2周1次，共3次，并辅助基础治疗。C组患者不口服任何NSAID。

所有患者于治疗结束后1、2、3、6个月定期来院复诊，评估膝关节疼痛情况和膝关节功能并进行相应量表评分，在6个月随访时行膝关节X线检查。评估由不同记录者采用背靠背方式完成。3组患者均在治疗开始前和治疗结束后6个月随访时抽取关节液标本，所有患者关节腔穿刺和注射均由同一人完成。

1.2.2 观察指标

疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale， VAS）：采用VAS评分对患者治疗前后走路、上下楼、下蹲时的膝关节疼痛情况进行评估和记录。

膝关节功能评分：①Lysholm评分，对随访过程中膝关节疼痛、肿胀、绞锁、下蹲、跛行、上楼、支持需求和关节不稳等8个方面进行评分；②美国特种外科医院（Hospital for Special Surgery，HSS）评分，从疼痛、肌力、关节畸形、关节活动范围、关节稳定性和关节功能等6个方面进行评分。通过两种评分互相补充，避免评估偏倚。

临床疗效评价：①显效，疼痛缓解度>90%，膝关节肿胀和积液完全消失，膝关节活动度>110°，走路、上下楼和深蹲时基本无疼痛感，不影响日常生活；②有效，疼痛缓解度 30%~90%，膝关节肿胀和积液基本消失，膝关节活动度>90°但<110°，走路、上下楼和深蹲时有少许疼痛感，日常生活影响较小； ③无效，疼痛缓解度<30%，膝关节肿胀和积液仍存在，膝关节活动度<90°，走路、上下楼和深蹲时疼痛感较明显，影响日常生活。

关节液细胞因子水平测定：收集关节液标本送南京中医药大学附属医院中心实验室用酶联免疫吸附法对 3 组治疗前后的炎性细胞因子白介素 （interleukin，IL）⁃1、IL ⁃6 和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）⁃α水平进行检测，检测试剂盒购自美国R&D systems公司。

影像学比较：评估治疗前和治疗后6个月时的膝关节X线片，对K⁃L分级进行比较。

1.3 统计学方法

采用Stata15.0统计软件进行分析，数值变量用均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，分类变量用例数（百分率） 表示。所有数值变量先进行Kolmogorov⁃Smirnov正态性检验，满足正态分布的连续数值变量行方差分析，组间比较采用Scheff法。无序分类变量行c ² 检验或 Fisher确切概率法，有序分类变量采用Kruskal⁃Wallis 秩和检验（H检验），P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3 组病例均获得随访，随访时间7~12个月，平均 9.5个月，无失访病例。

2.1 总体治疗效果比较

总体上，各组治疗后的VAS评分、Lysholm评分和HSS评分均优于治疗前，差异有统计学意义（P <0.05，表2）。

各组间比较，3 组治疗前的 VAS 评分、Lysholm 评分和HSS评分差异无统计学意义（P >0.05）；治疗后3组VAS评分、Lysholm评分和HSS评分差异有统计学意义（P <0.05，表2）。两两比较发现，经治疗C 组各项评分优于A、B两组，差异有统计学意义（P <0.05），B 组各项评分优于 A 组，差异有统计学意义 （P <0.001，表2）。3组临床疗效评价比较，差异有统计学意义（P <0.001，表2）。

2.2 关节液炎症细胞因子水平比较

各组治疗后的炎性细胞因子IL⁃1、IL⁃6和TNF⁃α 水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P <0.05，表3）。

Compared with before treatment in the same group，^* P <0.05.

Compared with before treatment in the same group，^* P <0.05.

各组间比较，治疗前3组IL⁃1、IL⁃6和TNF⁃α水平差异无统计学意义（P >0.05），治疗后 3 组 IL⁃1、 IL⁃6和TNF⁃α水平差异有统计学意义（P <0.001，表3）；两两比较显示，C组治疗后IL⁃1、IL⁃6和TNF⁃α水平均低于 A、B 两组，差异均有统计学意义（P <0.05），B组IL⁃1、IL⁃6和TNF⁃α水平低于A组，差异均有统计学意义（P <0.05，表3）。

2.3 影像学检查结果比较

3 组治疗前后的影像学比较，所有患者的K⁃L分级均未进展。典型病例见图1。

3 讨论

OA是由于关节软骨磨损导致关节疼痛和功能障碍的退行性疾病，对中老年患者的生活质量造成较大影响，其中 KOA 发病率最高^[1-3]。目前对于 KOA的治疗以阶梯化原则为主，从保守治疗到手术治疗。目前各国指南均推荐外用 NSAID 作为保守治疗的一线用药，其次为口服NSAID^[1-2]。但无论外用或口服NSAID均存在给药时间长，停药后症状易反复，有消化道和心血管不良事件风险以及外用药物会造成皮肤反应等情况。而关节腔药物注射治疗具有创伤小、起效迅速、局部药物浓度高、药物作用时间久等优点，并且规避了NSAID的全身不良影响，因此被越来越多的指南推荐，成为同样重要的一线治疗方案^[4-7]。

常见关节腔注射药物包括透明质酸（玻璃酸钠）、糖皮质激素、几丁糖、富血小板血浆、干细胞和肉毒素等^[8]。对于关节腔注射药物的选择各指南仍存在较大争议，尚无统一的“金标准”。透明质酸是既往最常用于关节腔注射的药物，通过提高关节液的黏度，润滑并保护关节软骨。但随着国内外研究的深入^[9-11]，目前各国指南对透明质酸的推荐强度均明显变弱。如 2021 版中国指南^[1] 仅推荐酌情使用；美国骨科医师学会（American Academy of Ortho⁃ paedic Surgeons，AAOS）指南从 2013 版^[12] 的强烈推荐更新为2021版^[2] 仅在特定群体中弱推荐；美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR） 指南则从2012版^[13] 的有条件推荐转为2019版^[5] 的明确反对。2019 版国际骨关节炎研究学会（Osteo⁃ arthritis Research Society International，OARSI）指南^[6] 和2020版退伍军人事务部/国防部（Veterans Affairs/ Department of Defense，VA/DoD）指南^[4]均为弱推荐。富血小板血浆曾被认为是关节腔注射治疗的重要突破，体外实验认为其含有大量各类生长因子，可以诱导软骨前体细胞分化，进行软骨修复，但实际临床效果远低于预期^[9]。2021版中国指南^[1] 和 2020 版 VA/DoD 指南^[4] 指出该治疗缺乏高质量文献无法评论，而 2019 版 ACR^[5] 和 OARSI 指南^[6] 均强烈反对该疗法，仅 2021 版 AAOS 指南^[2] 弱推荐。干细胞治疗仅在少数国家开展^[14]，且2019版ACR^[5] 和 OARSI 指南^[6] 均强烈反对。肉毒素治疗开展的国家更少，仅 2019 版 ACR^[5] 指南提示有条件的弱推荐。

几丁糖作为一种较新的关节腔注射药物，具有良好的组织相容性和生物学活性^[15-16]。与透明质酸相比，除都具有相似的黏弹性可以补充关节液、润滑关节外，几丁糖还具有以下优势：①由于分子量较大，可覆盖在软骨缺损处表面，发挥机械屏障作用，减少炎性细胞因子的释放^[8]；②调节软骨代谢，诱导间充质干细胞的软骨分化，促进软骨基质成分的表达，并减少影响软骨生成的炎症细胞因子的产生，可有效防止软骨降解，同时抑制成纤维细胞的增生可减轻滑膜炎症，最终减轻关节疼痛^[7-8，16]； ③几丁糖的大分子结构可在体内停留数月，且不易产生抗原性，而透明质酸分子结构较小仅能在关节腔停留数周，易被滑膜中的巨噬细胞吞噬诱发抗原性^[16]。因此 2013 版^[12] 和 2021 版 AAOS 指南^[2] 均推荐几丁糖关节腔注射治疗。2018 版中国指南^[7] 和 2018版医用几丁糖关节腔注射的中国专家共识^[8] 也明确肯定了几丁糖临床效果。近年来糖皮质激素的关节腔注射再次受到肯定。2021版中国指南^[1] 充分肯定其起效迅速，短期缓解疼痛效果显著的特点。AAOS指南从2013版^[12] 的中立转向2021年版^[2] 的强烈推荐，认可其短期缓解的重要功效。ACR指南也从2012版^[13] 仅在其他治疗失败时有条件地推荐转向 2019 版^[5] 的强烈推荐。2019 版 OARSI 指南^[6] 和2020版VA/DoD指南^[4] 也明确支持糖皮质激素的短期治疗。既往有关激素可能会加重关节软骨损伤的争议，目前各国指南^[1-7] 均已明确，只有在长期反复使用时才需要关注。本治疗方案仅单次小剂量激素关节腔注射，一般不会加重关节软骨损伤，这也和本研究的影像学结果相一致，均未发现治疗前后膝关节X线K⁃L分级的进展。

本研究中几丁糖联合小剂量糖皮质激素关节腔注射治疗较几丁糖关节腔注射联合口服 NSAID 治疗的临床效果更显著，说明几丁糖联合小剂量糖皮质激素治疗时可发挥协同作用。首先，短期内糖皮质激素发挥强大的抗炎效果，减少积液生成，快速止痛，迅速缓解症状；其次，几丁糖通过润滑关节、覆盖软骨缺损，诱导软骨分化，减少炎症细胞因子的产生，减轻滑膜炎症等作用，对关节进行长期保护。这种治疗方案既减少了糖皮质激素的用量，避免了频繁使用造成关节软骨的破坏，又规避了同时口服 NSAID 的不良反应。本研究对治疗前后关节液中炎性细胞因子水平的测定也验证了两者的协同作用，和国外文献报道相一致^[17]。本研究存在一定不足，如临床样本量较少，临床随访时间较短，缺少关节腔注射透明质酸的对照组，缺乏前瞻性的高质量临床对照研究等。

综上所述，几丁糖联合小剂量糖皮质激素关节腔注射治疗早中期 KOA 临床疗效显著，具有创伤小，起效迅速，疗效持久的特点，同时避免了外用或口服 NSAID 的不良反应，作为一线治疗方案，建议在临床推广和使用。

参考文献