子痫前期（preeclampsia，PE）指孕妇妊娠 20 周后出现血压升高并伴有蛋白尿或重要器官受损，严重危害母婴健康，而终止分娩作为唯一的治疗方法会导致胎儿早产^[1]。PE 的发生发展会影响母体对胎儿的血流供应，以致胎盘功能障碍，导致胎儿窘迫（fetal distress，FD）。FD 是指由于缺氧或酸中毒等因素危及胎儿健康的一种常见宫内缺氧综合征，常发生在妊娠晚期及分娩期，严重损坏胎儿神经系统^[2]，因此临床需加强对FD的早期诊断。临床通过测定胎儿心率、羊水、胎动频次等指标来预测FD的特异性较低，在实际工作中很难广泛应用^[3]，故近年来多采用彩色多普勒超声技术检测血流动力学指标，对胎儿的生长情况进行评估^[4]，而高清晰度血流成像 （high definition blood flow imaging，HD⁃Flow）结合血液流动方向和能量多普勒能较好地显示血流速度和方向^[5]。

大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）是大脑主要供应血管，胎儿缺氧初期，其血流动力学参数变化早于脐血管，可以更好地反映大脑血氧状态^[6]，通过检测MCA收缩期参数可定量预测胎儿宫内异常情况。以往研究多是在检查MCA的M1段后，随机选择部分节段进行测量，但M1段变形迂曲、沿路侧支与主干角度各不相同，且在正常条件下，同一胎儿不同节段MCA检测的参数也会有所不同^[7]。因此本研究以120例PE患者为研究对象，探究HD⁃Flow检测胎儿MCA中M1段不同位置收缩期参数对FD的预测价值。

1 对象和方法

1.1 对象

选取2019年6月—2023年6月在河北医科大学第一医院行HD⁃Flow检测的PE患者120例为研究对象，年龄（31.29±3.47）岁（范围26~40岁）。根据是否发生FD将患者分为未发生FD（NFD）组（n=64）和FD 组（n=56）。本研究已通过河北大医科大学第一医院伦理审查（20190511），所有患者签署知情同意书。

纳入标准：①妊娠期入院产检，孕周≥28周；②妊娠前月经规律，明确末次月经时间；③认知功能正常，可配合完成检查；④无放射线接触史、药物滥用史；⑤未发现胎儿宫内结构异常。排除标准：①合并遗传性疾病；②胎儿存在染色体异常、先天畸形； ③影像学资料不全，无法进行判断。

PE 诊断标准：参照《妇产科学》第 9 版诊断标准^[8]。FD诊断标准：2~3级羊水粪染合并胎心监测异常；新生儿头皮血pH值 <7.2；胎儿心脏频率变化减慢和/或延迟减慢；胎儿1 min Apgar评分≤7分^[9]。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

收集2组孕妇一般资料包括母亲年龄、是否高龄产妇、母亲是否肥胖、初产、试管婴儿、多胎、剖宫产娩、胎膜早破、胎盘早剥、胎位异常、脐带异常、羊水污染、宫内感染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、产前使用激素；胎儿资料包括胎儿性别、胎龄、出生体重、新生儿并发症（肺炎、败血症、支气管肺发育不良、视网膜病变、坏死性小肠结肠炎、动脉导管未闭）、心率、呼吸、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分。

1.2.2 实验室指标检测

采集患者空腹静脉血 5 mL，离心（3 000 r/min， 10 min）取血清，采用德国罗氏 cobas8000 全自动生化分析仪检测出生72 h后的红细胞压积、血小板计数、白细胞计数、肌酐（creatinine，Cr）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素 （total bilirubin，TBIL）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、氧分压（partial pressure of oxygen，PO₂）、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO₂）、C 反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）。

1.2.3 MCA中M1段不同位置收缩期参数检测

在生物测量的层面上，取颅脑横切面，在头部和尾部摆动探头，可以看到成对蝶翼大骨，然后打开彩色多普勒成像系统，调节速度，使其低于脐血管的设置条件，产生脑动脉环，放大环的影像，可以看到左右对称的颈内动脉，由环中心向外延伸，观察血流情况，并对MCA及其分支进行鉴别，识别双 MCA 变异情况，彩色多普勒取样区分别置于 MCA 中 M1 段远端和 M1 段近中 1/3 处（即近基底动脉环发出后1~5 mm处），多普勒取样轴线与血管夹角为 30°，取样2~3 mm，连续获得5个及以上大小形状相似、边界清晰的血流频谱，重复测量3次，计算机分析提取 MCA 收缩期参数，包括阻力指数（resistance index，RI）、搏动指数（pulsatility index，PI）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、收缩期峰值流速与舒张末期流速比值（peak systolic velocity/end diastolic velocity，S/D）。

1.3 统计学方法

应用软件SPSS 22.0对数据进行统计分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，两组间比较采用两独立样本 t 检验；计数资料以例数和率 （百分比）表示，组间比较采用χ² 检验。采用LASSO 逻辑回归分析模型筛选出发生 FD 的潜在影响因素，采用多因素 Logistic 回归分析发生 FD 的独立影响因素，计算各因素的比值比（odds ratio，OR）。构建发生 FD 的风险预测模型并采用 Bootstrap 法进行验证，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和校准曲线评估模型区分度和准确性。分析各指标预测FD发生的能力。绘制 ROC 曲线并计算曲线下面积（area under curve， AUC）值，分析M1段不同位置收缩期参数对FD发生的预测价值。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较

2 组患者临床资料比较见表1。2组患者在母亲年龄、高龄产妇、母亲肥胖、初产、试管婴儿、多胎、胎膜早破、胎盘早剥、胎位异常、脐带异常、羊水污染、妊娠期高血压、产前使用激素、胎儿性别、新生儿并发症、心率、5 min Apgar评分、出生72 h后的红细胞压积、血小板计数、Cr、ALT、AST、TBIL、Hb等方面差异无统计学意义（P >0.05）。FD组剖宫产比例、宫内感染比例、妊娠期糖尿病比例以及胎儿呼吸次数、白细胞计数、PCO₂、CRP 水平显著大于 NFD 组（P <0.05），胎儿胎龄、出生体重、1 min Apgar评分、PO₂ 显著小于NFD组（P <0.05）。

2.2 M1段不同位置收缩期参数比较

2 组胎儿MCA中M1段不同位置收缩期参数比较见表2。M1 段近中 1/3 处的 RI、PI、PSV 和 S/D 均显著大于M1段远端（P <0.05）。FD组胎儿M1段远端和近中 1/3 处的 RI、PI、PSV 和 S/D 均显著小于 NFD组（P <0.05）。

2.3 LASSO因素筛选

以2组患者临床资料和M1段不同位置收缩期参数比较差异显著（P <0.05）的指标为自变量，以是否发生 FD 为因变量，由三折交叉验证确定最佳惩罚系数λ，在$\lambda +s_{\stackrel{-}{x}}$处筛选，最终筛选出 15 个潜在的诊断因素（P <0.05），分别为出生体重，胎龄，剖宫产，宫内感染，妊娠期糖尿病，PO₂，PCO₂，M1 段远端 RI、PI、PSV、S/D 和 M1 段近中 1/3 处 RI、PI、 PSV、S/D（图1）。

2.4 多因素Logistic回归分析影响FD的危险因素

将 LASSO 回归筛选出的影响因素作为自变量并赋值（计量资料按实际数值，表3），以是否发生 FD（否=0，是=1）为因变量，纳入多因素Logistic回归分析，结果显示胎龄，宫内感染，妊娠期糖尿病， PCO₂，M1 段远端和近中 1/3 处的 RI、PI、PSV 和 S/D 均是发生FD的独立危险因素（P <0.05，表4）。

2.5 模型预测及评价

通过多因素Logistic回归分析结果构建发生FD 的风险预测模型（PCO₂为新生儿出生后获得指标，不纳入此产前预测模型），P为模型预测概率，取值为0~1，得到预测PE患者发生FD的公式Logit（P）=8.154+ 0.265×胎龄+0.384×宫内感染+0.241×妊娠期糖尿病+ 0.493 × M1 段远端 RI + 0.396 × M1 段远端 PI +0.24 6×M1段远端PSV+0.167×M1段远端S/D+0.648× M1 段近中 1/3 处 RI +0.261×M1 段近中 1/3 处 PI + 0.167×M1段近中1/3处PSV+0.209×M1段近中1/3处 S/D。根据该公式计算发生 FD 的可能性。经计算，P=0.75 时，约登指数最高，预测效果相对最好，当 P >0.75 时，则认为该 PE 患者会发生 FD，预测准确度为 89.1%，灵敏度为 88.9%，特异度为 78.9% （表5）。

Compared with distal end of M1 segment，^* P <0.05.

采用 Bootstrap 法对预测模型进行验证。结果显示，ROC 曲线验证前后的 AUC 分别为 0.801 （95% CI：0.696~0.845）和 0.785（95% CI：0.688~0.829），灵敏度分别为 92.78%和 90.62%，特异度分别为82.31%和80.59%，平均绝对误差为0.019，说明该模型区分度较好（表6，图2）。校准曲线验证前后模型预测概率与实际概率拟合度良好，说明该模型准确度较高（图3）。

2.6 各指标对FD的预测能力分析

探讨以胎龄、宫内感染、妊娠期糖尿病和PCO₂为参数的模型联合胎儿MCA中M1段不同位置收缩期参数对PE患者发生FD的预测能力。结果表明， C统计值（C⁃Statistics）、净重新分类指数（net reclas⁃ sification improvement，NRI）、综合判别改善指数（in⁃ tegrated discrimination improvement，IDI）结果具有一致性，说明胎龄、宫内感染、妊娠期糖尿病和PCO₂指标联合MCA中M1段远端和近中1/3处收缩期参数，预测能力最优（表7）。

2.7 M1段不同位置收缩期参数对PE患者发生FD 的预测价值

绘制ROC曲线，分析MCA中M1段不同位置收缩期参数对PE患者发生FD的预测价值，结果表明， MCA中M1段远端及近中1/3处RI、PI、PSV和S/D均可预测PE患者发生FD，其中远端RI、M1段近中1/3 处 RI 和 S/D 的预测性能较高，AUC 分别为 0.926 （95%CI：0.992~0.826）、0.904（95%CI：0.979~0.785） 和 0.917（95% CI：0.984~0.807），灵敏度分别为 96.71%、94.53%和 96.32%，特异度分别为 81.56%、 78.35%和 80.26%，约登指数分别为 78.27、72.88 和 76.58。其他收缩期参数也均具有一定的预测价值 （P <0.05，图4，表8）。

3 讨论

导致FD的因素有很多，研究发现FD与产妇年龄、孕周、分娩方式以及胎儿的胎盘情况、脐带情况、羊水污染情况均显著相关^[10]，还会造成新生儿成年后糖尿病、高血糖高渗综合征、骨质疏松症、痛风等慢性疾病的发生率增高^[11]，因此对 FD 的早期预测及诊断研究具有重要意义。FD常发生在孕晚期以及临产期，而PE作为最常见的妊娠期高血压疾病类型，可增加孕妇及新生儿的严重不良结局。当孕妇患有PE时不仅血压升高，而且可继发其他器官的功能障碍，严重时可影响胎儿，会伴有胎儿宫内窘迫、生长受限等，故对PE患者发生FD的研究有重要意义^[12-13]。目前临床上，FD的发生可以通过胎心率、胎动、羊水的多少以及动脉血血气分析等指标间接预测，但有的指标存在有创性，有的诊断特异度不高^[14]。以往研究通过孕妇子宫动脉血流参数、胎儿脐动脉S/D值、静脉导管血流参数以及N⁃乙酰半胱氨酸（N⁃acetylcysteine，NAC）等来评估胎儿缺氧及宫内状况^[15]。本研究根据是否发生 FD 将 120 例 PE 患者分为NFD组和FD组，探究胎儿MCA中M1段不同位置收缩期参数对FD的预测价值。

a：Compared with the model based on“gestational age+intrauterine infection+gestational diabetes+PCO₂”.

本研究对比分析了2组患者临床资料以及MCA 中M1段不同位置收缩期参数，结果显示，胎龄，宫内感染，妊娠期糖尿病，PCO₂，M1段远端和近中1/3处的 RI、PI、PSV和S/D均是发生FD的独立危险因素。研究发现，胎龄较低时，胎儿肺上皮细胞发育不完善，肺表面活性物质分泌水平降低易引发肺泡大小缩减，同时胎龄较小自主呼吸能力较弱，易发生呼吸暂停^[16]；宫内感染容易损伤肺泡的毛细血管，提高膜的通透性，易出现呼吸衰竭，急性低氧血症等不良后果^[17]；若孕妇患有妊娠期糖尿病，导致胎儿胰岛素分泌增加，进而发展为高胰岛素血症，会对肺表面活性物质的分泌造成影响^[18]。PO₂和PCO₂可以评估机体输送 O₂、排除 CO₂的能力^[19]，研究发现， PCO₂水平越高，预示肺功能呼吸越弱，患儿所需通气时间越长，且O₂的高含量可对细胞膜造成较大损伤，导致胎儿免疫力下降^[20]。本研究中 FD 组胎龄显著小于NFD 组，宫内感染数、妊娠期糖尿病数和 PCO₂显著大于NFD组，说明胎龄较小、发生宫内感染、产妇妊娠期糖尿病可能导致胎儿更易发生FD，同时引起 PCO₂升高。MCA 是颈内动脉主支，为同侧脑半球提供近80%的血液，依据其血流动力学指标 RI、PI、PSV 和 S/D 变化有助于评估早期 FD 的情况^[21-22]。本研究中M1段近中1/3处的RI、PI、PSV和 S/D 均显著大于M1段远端，FD组胎儿M1段远端和近中1/3处的RI、PI、PSV和S/D均显著小于NFD组，说明MCA各血流动力学参数能够有效判断FD的发生。构建发生FD的风险预测模型并经Bootstrap 自抽样验证，结果表明该模型区分度较好，准确度较高。本研究中胎龄、宫内感染、妊娠期糖尿病和 PCO₂指标加入 MCA 中 M1 段远端和近中 1/3 处收缩期参数的预测能力最优，进一步的预测价值分析中，M1段远端PI、PSV和S/D，以及M1段近中1/3 处 PI、PSV的AUC >0.7~0.9，具有一定的预测价值， M1 段远端 RI、M1 段近中 1/3 处 RI 及 S/D 的 AUC>0.9，预测性能较高。

In the case of AUC >0.5，the closer it is to 1，the higher and more accurate the predictive value of the indicator is，0.7 <AUC≤0.9 means that the indicator has a certain predictive value，and AUC >0.9 means that the indicator has a high predictive value.

综上所述，胎儿MCA中M1段不同位置收缩期参数均能在一定程度上预测FD的发生，其中M1段远端RI、M1段近中1/3处的RI及S/D的预测性能较高，构建发生FD的风险预测模型，可用于临床上较准确地预测PE患者发生FD的风险，对其进行针对性干预防治。本研究仅限于单中心行HD⁃Flow检测的120例PE患者，由于样本数及资料来源有限，未来还需要纳入更多的研究样本，以验证本研究建立模型的合理性与科学性。

参考文献