肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是我国5岁以上儿童下呼吸道感染的常见病原体之一^[1]。一般每3~7 年 MP 出现周期性流行^[2]。近年来，越来越多的研究报道了重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）以及难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）^[3-5]。 SMPP是指肺炎支原体肺炎 （Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）病情严重，符合重症《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023 年版）》判定标准。RMPP 是指 MPP 患儿使用大环内酯类抗菌药物正规治疗 7 d 及以上，仍持续发热、临床征象及肺部影像学所见加重、出现肺外并发症^[1]。这些患儿可能会出现闭塞性支气管炎、支气管扩张、肺不张等后遗症甚至死亡^[1，6-8]。因此寻找早期识别 SMPP 及 RMPP 的指标，是目前 MPP 研究的重点。

现有研究报道中性粒细胞占比、D⁃二聚体、血小板/淋巴细胞比值、C⁃反应蛋白（C⁃reactive protein， CRP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）以及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）⁃α、白介素（interlukin，IL）⁃18 等细胞因子不同程度升高，与 MPP病情严重程度相关^[1，9-13]。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作为简便易得的指标，可用于预测败血症、肿瘤、心血管等疾病的不良预后^[14-16]。但NLR对MPP严重程度、不良预后的预测研究较少，因此本研究探讨 NLR 在 MPP 不良预后中的作用，为 SMPP 和 RMPP 的早期发现、治疗提供指导。

1 对象和方法

1.1 对象

将 2019 年 1 月—2023 年 12 月在徐州医科大学附属宿迁医院住院的 MPP 患儿纳入本研究，共 2 375例。SMPP患儿125例，非SMPP患儿2 250例。 RMPP 患儿 451 例，非 RMPP 患儿 1924 例。纳入标准：①年龄28 d~14周岁；②出现发热或呼吸道症状； ③肺部影像学证实为肺炎；④鼻咽分泌物MP⁃DNA 阳性和血清学阳性。排除标准：①发病前病程≥4周的患者；②呼吸系统疾病患者，如支气管哮喘、支气管肺发育不良和肺结核；③免疫缺陷、先天性心脏病和遗传性神经系统疾病患者；④通过痰液、血液、肺泡灌洗液、胸腔积液培养和病毒检测确定的与其他病原体混合感染的患儿；⑤临床资料不完整。采集入组患儿的基本信息、临床特征、实验室检验、肺部影像学等信息。本研究为一项回顾性研究，通过本院伦理委员会批准（批准号：2023012），并签署个人知情同意书。

1.2 方法

MP⁃DNA 检测采用肺炎支原体/肺炎衣原体核酸检测试剂盒（武汉中帜生物科技）双扩增法检测肺炎支原体，判断标准：荧光值>1为阳性，荧光值≤1 为阴性。MP 血清学检测采用 MP 抗体检测试剂盒 （富士瑞必欧株式会社）被动凝集法，抗体滴度≥ 1∶160判断为阳性；抗体滴度<1∶160判断为阴性。

采用全自动生化仪（AU5800⁃2，日本希森美康公司）检测患儿CRP、肝功能、心肌酶谱。采用血球仪（XT⁃2000i，日本希森美康公司）对患儿进行血细胞分析。采用血凝分析仪（ACLTOP750，美国沃芬公司）检测D⁃二聚体、凝血四项。

1.3 统计学方法

使用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布的用均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，采用独立样本 t 检验比较组间差异，不符合正态分布的用中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，采用非参数 Mann⁃Whitney U 检验比较组间差异。计数资料用率表示，采用χ² 检验或者 Fisher 确切概率法比较组间差异。Logistic回归分析确定MPP不良预后的危险因素，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并计算曲线下面积（area under curve，AUC），分析有效的预测指标。生存曲线采用 Kaplan⁃Meier 法绘制，并用 Log⁃rank 检验进行比较。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SMPP组和非SMPP组临床特征比较

本研究登记了 3 608 例 MPP 患儿，根据纳入标准和排除标准，最终入组2 375例患儿。参照《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023 年版）》SMPP 诊断标准，将患儿分为SMPP组（n=125）和非SMPP组（n= 2 250）。

患儿基本特征如表1 所示，SMPP 组和非 SMPP 组的性别差异无统计学意义（P=0.104），SMPP组患儿的年龄大于非 SMPP 组（P <0.001）。与非 SMPP 组相比，SMPP 组患儿更容易出现皮疹、湿性啰音、胸腔积液、肺不张。两组患儿的入院前发热时间、白细胞计数、NLR、CRP、LDH、丙氨酸氨基转移酶 （alanine aminotransferase，ALT）、D⁃二聚体差异均有统计学意义（P <0.001）。

2.2 NLR和SMPP之间的关联

根据 Logistic 回归分析结果生成 ROC 曲线， NLR、CRP、胸腔积液、入院前发热时间、白细胞计数、LDH 的 ROC 曲线下面积分别为 0.883、0.845、 0.810、0.756、0.753、0.716（图1A）。Logistic 回归分析结果也显示，NLR 与 SMPP 显著相关（OR=1.188， 95% CI：1.123~1.299，P=0.033），可作为独立预测 SMPP的指标（表2）。从结果可以看出，NLR更能有效预测 SMPP。2 375 例入组患儿的 NLR 中位值为 2.1，根据 NLR 值将患儿分为高 NLR 组（≥2.1，n= 926）和低 NLR 组（<2.1，n=1 449）。与低 NLR 组相比，高 NLR 组 SMPP 发生更早，发生率更高（P <0.001，图1B）。

2.3 RMPP组和非RMPP组临床特征比较

根据《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023 年版）》RMPP诊断标准，将患儿分为RMPP组（n=451） 和非RMPP组（n=1 924）。RMPP组患儿的年龄大于非RMPP组（P <0.001）。与非RMPP组相比，RMPP组患儿更容易出现皮疹、过敏史、喘息，胸腔积液、肺不张。两组患儿的入院前发热时间、白细胞计数、NLR、血小板、CRP、LDH、ALT、D⁃二聚体差异有统计学意义（P均 <0.05，表3）。

2.4 NLR和RMPP之间的关联

表4显示Logistic回归分析影响RMPP的危险因素，入院前发热时间、白细胞计数、NLR、CRP、LDH、 ALT、肺不张及胸腔积液均与RMPP显著相关（P均 <0.05）。

将Logistic 回归分析中发现的有统计学意义的指标绘制 ROC 曲线，NLR、入院前发热时间、肺不张、LDH、白细胞计数、胸腔积液、ALT 的 ROC 曲线下面积分别为 0.887、0.725、0.713、0.663、0.646、 0.631、0.585（图2）。与其他指标相比，NLR 更能有效预测 RMPP。高 NLR 组与低 NLR 组相比，RMPP 发生更早，发生率更高（P <0.001）。

2.5 NLR和其他指标之间的关联

如表5 显示，高 NLR 组的 SMPP 发生率、RMPP 发生率、ICU住院发生率、总发热时间、住院天数以及住院费用明显高于低NLR组（P <0.001）。

3 讨论

MP 感染为自限性疾病，大多数 MPP 患儿病情较轻，但部分患儿易发展为SMPP^[17]。SMPP通常在病程1周左右出现，常因伴有肺内或肺外并发症导致后遗症甚至死亡，严重影响患儿健康^[18]。因此早期识别并尽早干预对于SMPP的治疗至关重要。本研究共纳入2 375例MPP患儿，其中SMPP患儿125例， RMPP 患儿 451 例。SMPP 及 RMPP 患儿的皮疹、胸腔积液、肺不张发生率明显高于普通的MPP 患儿。另外，SMPP及RMPP患儿的入院前发热时间、白细胞计数、NLR、CRP、LDH、ALT、D⁃二聚体的数值分别明显高于非 SMPP 及非 RMPP 患儿，说明 SMPP 及 RMPP患儿有更强烈的全身免疫炎症反应。既往研究表明中性粒细胞比率、降钙素原、CRP、LDH 和 D⁃ 二聚体是 SMPP 的危险因素，其中 D⁃二聚体预测价值最高^[10]，另一项研究报道 LDH 及 CRP 水平与 RMPP严重程度相关，可用于RMPP的早期诊断^[19]。这些结果显示异常的免疫应答在SMPP及RMPP的发生发展中起重要作用。

MP感染宿主后，诱导宿主外周血、肺组织中的中性粒细胞异常增多^[9]。中性粒细胞通过趋化、吞噬等作用对入侵的 MP 产生一线免疫应答反应，而这种异常的免疫应答反应会损伤宿主肺部及肺外组织^[20-21]。淋巴细胞是机体细胞免疫的重要组成部分，有研究显示儿童感染MP后，重症患者淋巴细胞减少更多，免疫功能受损更大^[22]。NLR是中性粒细胞与淋巴细胞比值，因其检测价格低、易获取的优点，广泛成为多种疾病的生物标志物，但是NLR 与 MPP的预后需要进一步探究。

既往有研究选取徐州地区儿童为研究对象，探讨 NLR 对 RMPP 的诊断及预测价值，发现 NLR 是 RMPP 的独立危险因素，可作为 RMPP 的诊断及预测指标^[20]。另一项回顾性研究纳入苏州地区儿童，分析 NLR、血小板/淋巴细胞比值在 SMPP 中的诊断价值，发现 NLR、血小板/淋巴细胞比值可作为发生 SMPP 的独立影响因素，对诊断 SMPP 有一定价值^[23]。但是感染性疾病因感染菌株亚群的差异、人群遗传学的差异、气候的差异等可能会产生不同的研究结果，因此有必要进行地区研究，指导地区合理诊疗。本研究同时研究NLR对SMPP及RMPP 的预测价值，结果显示 NLR 是独立预测 SMPP 及RMPP的指标，ROC曲线显示，NLR比白细胞计数、入院前发热时间、胸腔积液、LDH 更能准确预测 SMPP及RMPP。这些结果与既往研究结果一致，进一步说明 NLR 在 SMPP 及 RMPP 中的预测价值较高。此外本研究将患者分为高 NLR 组（≥2.1）和低 NLR组（<2.1）后发现，高NLR组的SMPP及RMPP发生率高，且入住 ICU 的概率更高。与低 NLR 组相比，高NLR 组的总发热时间更长、住院天数更长且住院费用更高。

综上所述，NLR 作为易获取的指标，可用于独立预测 MPP 的预后，为 SMPP 及 RMPP 的早期诊疗提供指导。但本研究为单中心回顾性研究，不可避免地受到混杂因素影响，可能会导致研究结果的偏倚。因此未来需要大样本、多中心的前瞻性研究来进一步验证NLR对MPP的预后价值。

参考文献