食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率位居我国恶性肿瘤的第5位，死亡率位居第4位^[1-2]。随着食管癌早期诊断率的不断提高，内镜下黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）已经成为早期食管癌治疗的重要手段。ESD 具有创伤小、住院时间短、经济负担轻等诸多优点。研究表明，T1a-M1、M2 分期食管鳞癌淋巴结转移风险较低，可行内镜下切除，术后病理实现 R0 切除；分期为T1a-M1至T1b-SM1的食管鳞癌，无脉管浸润，组织学为高、中分化癌，即可达到根治效果^[3-5]。不满足治愈性切除即为非治愈性切除，存在淋巴结转移及复发风险。对于 ESD 非治愈性切除术后进一步的治疗方法尚存在争议。胸腹腔镜联合食管癌根治术在食管癌治疗中的有效性和安全性已经得到广泛证实，但ESD术后追加食管癌根治术的安全性鲜有报道，同时由于 ESD 术后食管炎症、水肿和粘连的存在，手术时机的选择对提高手术安全性具有重要意义。本研究回顾性分析了 ESD 术后追加胸腹腔镜联合食管癌根治术的安全性以及二次手术的最佳间隔时间。

1 对象和方法

1.1 对象

收集2019年10月—2022年10月在南京医科大学第一附属医院行胸腹腔镜联合食管癌根治手术的患者831例，其中52例在食管癌根治术前行ESD 手术，为 ESD+OP 组，其余 779 例未接受 ESD 手术。为了减少选择偏倚的影响，基于患者性别、年龄、肿瘤分期，以1∶3的比例和0.1的卡尺距离进行倾向得分匹配（propensity score matching，PSM），最终成功匹配149例仅接受食管癌根治术病例，为Non-ESD+ OP组。依据二次手术时间间隔，将ESD+OP组分为 <2周组、2~4周组、4~6周组、>6周组。

所有患者术前常规行胸部加上腹部增强CT、肺功能及颈部超声（淋巴结转移）等检查。纳入标准：经胃镜病理确诊食管鳞癌；胸部加上腹部增强CT确认肿瘤可切除；无远处转移；食管癌 cTMN 分期为 T1N0M0 期。排除标准：既往胸部、腹部手术病史； 合并肝肾功能不全；凝血功能异常；存在明显解剖异常。术前完成详细病史采集及相关检查，排除手术禁忌证。本研究经伦理委员会审核批准（批准号：2023-SR-408）；患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 ESD治愈率评价

根据胃镜及手术报告确定肿瘤部位，ESD手术完成后，由副高以上职称的病理医师根据日本食管癌病理标准评价组织类型、分化程度、浸润深度、垂直切缘、侧切缘及有无淋巴、脉管及神经侵犯。参照 2017 版 TNM 分期标准进行分期。存在切缘阳性、脉管淋巴浸润或病变深度M3及SM期患者定义为非治愈性ESD切除，与患者沟通建议进一步行食管癌根治术。

1.2.2 ESD术后追加食管癌根治术

所有患者行全胸腹腔镜联合食管癌根治+淋巴结清扫术（Mckeown术式），行颈部吻合。手术和麻醉由同一治疗组医生完成。术后禁食禁水1周，后行上消化道造影检查以排除吻合口瘘及了解胃排空情况，明确无吻合口瘘及排空障碍后逐步开放饮食。出院后1周拔除纵隔引流管并复查胸片、血常规。依据食管癌规范化治疗指南并结合术后病理及术中肿瘤情况告知患者是否进一步行术后放疗或化疗。

1.2.3 术后并发症的确诊及评估标准参考

所有患者术后转入胸外监护病房，心电监护监测有无心律失常，24 h后根据恢复情况决定是否转出。术后常规禁食1周，营养支持治疗采取肠内、肠外混合模式。术后第 1、2、5 天常规检查胸部正位片、生化、血常规及C 反应蛋白、降钙素原等，每日2 次监测患者生命体征。监测术后并发症主要包括：肺部感染、吻合口瘘、乳糜胸、非计划再次手术、胸腔积液、心律失常、脑血管意外、切口感染等。根据 Clavien-Dindo 分级方法对术后并发症进行分级，记录Ⅱ级以上并发症^[6]。

1.2.4 随访

术后第1年每3个月复查1次，复查项目包括常规体格检查、胸部及上腹部增强CT、颈部超声、生化和肿瘤标志物等。1年后每半年复查1次，复查项目相同。术后随访采取门诊及电话随访相结合的方式，同时指导患者家庭营养。

1.3 统计学方法

数据用SPSS 22.0软件进行统计分析。连续性变量采用均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示。Levene’s检验进行方差齐性检验，两组连续性变量间的比较采用独立样本t检验（符合正态分布）或者Mann-Whitney U检验（不符合正态分布）。分类变量用百分率（%） 表示，无序分类变量间的比较采用卡方检验（χ²），等级变量间的比较采用 Wilcoxon 秩和检验。P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究纳入831例患者，其中ESD+OP组52例， Non-ESD+OP 组 779 例。PSM 法匹配后 ESD+OP 组和Non-ESD+OP组分别纳入52、149例患者，匹配后两组数据平衡性明显改善（表1）。匹配后两组患者病史、基础疾病及肿瘤分期等差异无统计学意义。

2.2 并发症

全部食管癌患者接受全胸腹腔镜联合食管癌手术（Mckeown术式），无中转开胸，围手术期无死亡病例。表2示两组术后并发症发生率差异具有统计学意义（59.6% vs.33.6%，P=0.001），ESD+OP组肺部感染（26.9% vs.10.7%，P=0.001）、吻合口瘘（13.5% vs.4.7%，P=0.033）等并发症较Non-ESD+OP组明显增加，其余并发症两组间差异无统计学意义。

2.3 ESD 与食管癌根治术间隔时间对术后并发症的影响

依据 ESD 与食管癌根治术时间间隔对 ESD+ OP组患者进行亚组分析。其中<2周组4例，并发症 3 例，发生率 75.0%；2~4 周组 21 例，并发症 8 例，发生率 38.1%；4~6 周组 19 例，并发症 14 例，发生率 73.7%；>6周组8例，并发症7例，发生率87.5%。比较当前周与其余周并发症累计发生率，ESD 术后2~4周组并发症发生率较其余周并发症累计发生率明显减少（38.1% vs.75.0%，P=0.033），其余时间段并发症发生率差异无统计学意义。ESD术后2~4周追加食管癌根治术较为安全。

3 讨论

食管癌是最常见的消化道肿瘤之一，鳞癌是我国食管癌最常见的病理类型，其预后较差。由于体检胃镜的普及，早期食管癌诊断率越来越高。ESD 可整体切除病变黏膜并进行精确的组织学分析，可保留器官并提高生存质量，在早期食管癌的治疗中已取得了显著的效果，可明显延长患者生存期，是浅表型食管癌治疗的重要手段。超声胃镜是 ESD 术前评估T分期最重要的手段，但存在一定的局限性，同时M1-SM1期食管癌出现淋巴转移概率为0~18.2%，所以 ESD 手术存在一定的局限性和非治愈性切除比例。ESD术后进一步追加治疗对预防肿瘤复发转移具有重要意义，追加治疗的手段主要包括放化疗和手术治疗^[7]。

食管癌根治术可以完整切除肿瘤和淋巴结，是食管癌治疗的主要方式之一，也是非治愈性ESD术后追加治疗的重要手段。非治愈性 ESD 术后追加放化疗还是手术治疗仍具有较大争议^[8-9]。非治愈性 ESD 手术、ESD 术后肿瘤复发、术后严重并发症 （食管破裂、顽固性食管狭窄）均是ESD术后追加食管癌根治术的手术指征。食管癌根治术加淋巴结清扫的安全性和有效性在既往研究中被广泛证实，但由于手术涉及的区域较多，流程相对复杂，食管癌手术后并发症发生率较高，主要包括吻合口瘘、肺部感染、胸腔积液等^[10-11]。既往有研究表明，食管癌根治术前 ESD 治疗并未增加手术难度和手术后并发症，且对远期生存无明显影响，非治愈性 ESD 术后追加食管癌根治术是减少肿瘤复发有效且安全的方式^[12]。在一项日本学者的研究中，9 例患者在 ESD后追加食管癌根治术，其中5例患者出现包括吻合口瘘、肺部感染、喉返神经损伤等并发症，但无死亡及复发病例^[13]。既往研究表明，ESD术后追加食管癌根治术，术后严重并发症的发生率为 20%~35%，而病死率为 0~14%。本研究表明非治愈性 ESD切除术后追加食管癌根治术会增加术后肺部感染的发生率，可能与ESD操作过程的电凝灼烧诱发胸腔炎症反应有关。虽然食管癌根治术前血常规等指标正常，但局部炎症反应并未完全消退，同时手术会加剧炎症反应。由于 ESD 术后组织渗出及粘连，一定程度上会增加手术难度，延长胸部操作时间，手术创伤及创面渗出均会增加，并增加肺部感染概率。虽然 ESD 会增加食管癌根治手术难度，但ESD+OP组并未出现严重的术中意外或术后邻近器官损伤的表现，无死亡病例发生。术后肺部感染概率增加，但只有 1 例需要气管插管，其余患者通过抗感染及高流量吸氧治疗，感染均得到有效控制。

RLN：recurrent laryngeal nerve.

目前尚无研究表明非治愈性ESD术后追加食管癌根治术的合理间隔时间。有研究表明，ESD术后追加食管癌根治术安全有效，研究者发现由于ESD术后组织水肿，会明显增加手术难度和术中出血量，所以建议 ESD 术后 30 d 再行食管癌根治手术。但是术后ESD并没有增加手术时间、术后并发症和住院时间。研究者建议行颈部吻合，由于吻合口位置远离 ESD操作区域，这样可以保证吻合口黏膜的质量并提高吻合的可靠性^[14-15]。本研究所有患者均行颈部吻合，ESD+OP 组吻合口瘘的发生率较 Non-ESD+OP组高，这与既往研究不同，可能与老年患者较多，且肺部感染比例较高，术后加强咳嗽排痰对吻合口冲击较大有关。进一步研究表明 ESD术后 2~4周行食管癌根治术较其余时间段并发症明显减少，术中发现 ESD 不会明显增加胸腔广泛粘连，ESD术后2周内主要表现为食管床水肿渗出，组织脆性增加，而颈部吻合可避开 ESD 操作区域，提高吻合的安全性。4周后组织出现粘连及纤维化，尤其6周后组织纤维化程度明显加重。ESD术后患者行食管癌根治术一方面要求术者精细操作，避免副损伤，另一方面针对不同时间间隔的患者应采取相应的措施，减少手术并发症，提高手术安全性。

综上所述，ESD会增加食管癌根治术后并发症，但无严重术中意外及围手术期死亡病例。ESD术后 2~4周为追加食管癌根治术的最佳时期，手术的安全性相对较高，可能与食管床组织水肿及纤维化程度较轻有关。但由于本研究的样本量较低，有待大样本的研究进一步验证。

参考文献