在全球范围内，代谢性疾病如心血管疾病、糖尿病和痛风的发病率持续升高^[1]。尿酸（uric acid， UA）作为人体代谢嘌呤的终产物，其血清水平增高已被广泛认为与多种代谢性疾病的发展相关，包括但不限于心血管疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肾脏疾病等^[2-3]。过高的UA水平通过促进氧化应激、炎症反应和内皮功能障碍，增加了这些疾病的发病风险^[2]。甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高会干扰脂质代谢过程并激活炎症途径，从而加剧相关的代谢异常^[4]。高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia， HTG）作为心血管疾病的独立危险因素^[5]，其影响范围也扩展至糖尿病及其他代谢综合征，与肥胖和胰岛素抵抗等状态密切相关^[4]。

血清UA和TG水平之间的关联也为研究者所关注。一些研究表明，两者升高可能都会加速动脉粥样硬化的过程^[6]，并共同作用于胰岛素抵抗的发展^[7]，反映了一种复杂的代谢网络互作。这种交互作用的存在，提示有效控制UA和TG水平可能对预防和治疗相关代谢疾病具有重要的临床意义。

本研究旨在通过大规模的样本对血清UA水平与HTG之间的关系进行详细分析，探讨二者的相互作用及其对代谢健康的潜在影响，为制定更加精准的临床干预措施提供科学依据。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性分析2023年在南京医科大学第一附属医院就诊且临床数据完整的 11 206 例参与者临床资料。纳入标准：①年龄≥18 周岁；②临床数据完整。排除标准：①服用影响血脂代谢药物（如他汀类药物、贝特类药物等）；②服用影响UA 代谢药物 （如别嘌呤醇、非布司他等）；③妊娠期妇女。本研究符合赫尔辛基宣言的伦理指导方针，并经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批准文号： 2024-SR-012）。根据中国血脂管理指南^[8]，将血清 TG≥1.7 mmol/L定义为HTG。

1.2 方法

从临床资料中提取参与者的临床信息，包括年龄、性别和临床血液学资料。临床血液学资料包括血液常规检测、生化常规检测，从实验室信息管理系统中提取数据，包含丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（as-partate transaminase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GGT）、乳酸脱氢酶（lactate dehydro-genase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、羟丁酸脱氢酶（hydroxybutyrate dehydrogenase，HBDH）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、直接胆红素（direct bilirubin，DBil）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cho-lesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白 a[lipoprotein （a），LP（a）]、总蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albu-min，ALB）、尿素氮（urea nitrogen，Ur）、肌酐（creati-nine，Cr）、葡萄糖（glucose，Glu）、UA。

1.3 统计学方法

所有分析均使用 SPSS 26.0统计软件和 R 软件包（http：//www.Rproject. org），连续变量以中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，采用Kruskal Wallis秩和检验分析各组间差异。计数资料用率表示，分类变量采用卡方检验。由于UA数据的右偏分布，在进行多因素Logistic回归分析时采用自然对数转换。采用单因素和多因素Logistic回归筛选与HTG相关的变量，采用广义线性模型（generalized additive models， GAM）、平滑曲线拟合观察 UA 与 HTG 的非线性关系。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 参与者的临床特征

共有 11 026 例参与者纳入研究，按是否存在 HTG 分为 HTG 组（n=3 410）和非 HTG 组（n=7 796）。 HTG组的中位年龄为56岁，男性占58.83%，女性占 41.17%。非 HTG 组中位年龄为 57 岁，男性占 53.19%，女性占 46.81%。 ALT、AST、ALP、GGT、 LDH、CK、HBDH、TB、DB、TC、TG、HDL-C、LDL-C、 LP（a）、TP、ALB、Ur、Cr、UA、Glu 在 HTG 组和非 HTG 组之间差异有统计学意义（P <0.05，表1）。

2.2 预测HTG的Logistic回归分析

如表2所示，通过单因素分析发现，性别、ALT、 ALP、GGT、LDH、HBDH、TB、DB、TC、TG、HDL-C、 LDL-C、LP（a）、TP、ALB、Ur、Cr、UA、Glu是HTG的危险因素（P <0.05）。将单因素分析结果中 P <0.05 的因素纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示性别、年龄、ALT、ALP、GGT、HDL-C、LDL-C、LP （a）、TP、Ur、Cr、UA、Glu是HTG的独立危险因素。

2.3 多因素Logistic 回归分析UA水平与HTG之间的关系

表3 显示了 UA 水平与 HTG 风险之间的关系。UA水平与HTG呈显著正相关。在模型1中，OR为 4.206（95%CI：3.657~4.838，P <0.001），表明存在着显著相关性。模型2调整了年龄、性别，也显示出正相关（OR=4.417，95%CI：3.800~5.133，P <0.001）。此外，在模型3中，调整性别、年龄、ALT、ALP、GGT、 HDL-C、LDL-C、LP（a）、TP、Ur、Cr、Glu后，UA与HTG 仍然呈正相关（OR=4.027，95%CI：3.397~4.772，P <0.001）。

为了进一步了解UA与HTG之间的关系，将自然对数转换后的UA以四分位数分为4组。结果显示，每一组的OR值均有统计学意义（P <0.001），表明UA水平与HTG之间存在稳定的正相关关系。在完全调整后的模型3中，比较最高四分位数（Q4）和最低四分位数（Q1），OR 为 3.101（95% CI：2.672~3.598，P <0.001），即当 lnUA 在最高四分位数区间时，HTG 发生风险将升至 3.101，提示较高的 UA 水平与HTG之间具有更强的正相关关系。

2.4 UA水平和HTG之间的非线性关系

如图1所示的GAM和平滑曲线拟合结果，揭示了UA水平与HTG之间存在非线性关系。对数似然比检验显示，线性回归模型与两分段线性回归模型比较，P <0.05，说明两分段线性回归模型对数据的拟合效果较好。使用两分段线性回归模型和递归算法，结果显示，平滑曲线显示lnUA与HTG呈U型关联的拐点为5.517。在拐点左侧（lnUA<5.517时）， lnUA 效应大小为 2.766（95%CI：1.869~4.094），P <0.001；在拐点右侧（lnUA>5.517时），lnUA 的效应大小为 4.692（95%CI：3.747~5.875），P <0.001。结果表明，lnUA与HTG之间存在显著的正相关，且关联强度右侧大于左侧。结果提示，当 lnUA>5.517 时， HTG发生的风险显著提高。

3 讨论

随着经济的快速发展和生活方式的显著变化，中国人群肥胖率持续上升，相关代谢疾病特别是血脂异常的发病率也显著增加^[9]。HTG是常见的血脂异常类型，2019 年报道中国人群 HTG 患病率高达 15%^[10]。

TG作为体内重要的能量来源之一，其水平的适当调节对于保持代谢健康至关重要。然而，持续的HTG 状态已被证实与心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、慢性肾脏病（chronic kidney dis-ease，CKD）等多种疾病相关联^[11-12]，其危害主要体现在对血管内皮的损伤、促进炎症反应以及增加血栓形成的倾向上。这些血管病理的改变加剧了动脉硬化的过程，进而增加了此类疾病的风险^[13]。目前一部分学者认为HTG通过增加体内氧化应激，加剧胰岛素抵抗^[14]，也有学者认为HTG状态下诱发的炎症因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）等，能够促进胰岛素抵抗的发展^[15]。胰岛素抵抗可增加 UA 的再吸收和减少 UA 的排泄，从而导致血清 UA 水平增高^[7]。另一方面，有研究报道TG水平增高可以通过促进动脉粥样硬化来损害肾功能，进而影响肾脏清除UA的能力^[6]。

Ref：Reference；Model 1 has no adjustments；Model 2 adjustments include sex and age；Model 3 adjustments include sex，age，ALT，ALP，GGT， HDL-C，LDL-C，LP（a），TP，Ur，Cr and Glu.

UA 是人体嘌呤代谢时产生的最终代谢产物，主要通过肾脏排泄。正常情况下，UA 在血液中保持一定的浓度范围，当 UA 生成超过排泄或排泄不足时，血液中UA 水平增高，导致高尿酸血症，持续的高尿酸血症是痛风的主要原因^[16]。UA作为一种抗氧化剂，能够中和体内自由基，保护细胞免受氧化应激的伤害，但在高浓度水平时 UA 也会促进氧化应激。本研究中HTG组UA水平显著高于非HTG 组。Johnson等^[17] 发现UA氧化应激的诱导导致三羧酸循环中乌头酸酶-2 活性降低，加速脂肪合成，同时降低β-脂肪酸氧化速度，引起脂肪堆积，最终导致脂质代谢异常。Deng等^[18] 研究发现UA可通过影响一氧化氮的产生间接影响经典的炎症途径，促进炎症因子，如TNF-α、IL-6等的释放，而炎症环境可影响脂质代谢，脂蛋白过度产生、清除障碍，导致高血脂。此外，尿酸水平增高可激活 ERK/p38 通路，同时抑制Nrf2和PI3K/AKT信号通路，增加活性氧（re-active oxygen species，ROS）的产生，触发胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）/AKT磷酸化，从而诱导胰岛素抵抗，影响全身脂质代谢^[19]。

本研究结果显示，血清UA水平与HTG呈显著正相关，与研究报道一致^[20-21]，为进一步分析不同 UA 水平与 HTG 的相关性，本研究将自然对数转换后的UA以四分位数分为4组，结果显示当lnUA 在最高四分位数区间时，HTG发生风险将升至3.101，提示较高的UA水平与HTG之间具有更强的正相关关系。平滑曲线拟合结果显示，UA 水平与 HTG 之间为非线性正相关，因此本研究采用两分段线性回归模型进行分析，结果显示 lnUA 与 HTG 呈 U 型关联的拐点为 5.517。当 lnUA<5.517 时，lnUA 效应大小为2.766，而当lnUA>5.517时，lnUA 的效应大小可提高至4.692，提示当lnUA>5.517时，HTG发生的风险显著提高。这一结果的发现不仅为理解 UA 与 HTG之间的复杂交互提供了新视角，也为后续高水平 UA 管理提供了更加明确的参考。实际上，HTG 和UA代谢之间存在复杂的相互作用，UA水平的改变不仅是HTG引发的结果，HTG状态也能反过来影响 UA 的代谢。这两种代谢异常可共同出现，而且互相促进形成恶性循环。UA 易于检测且成本较低，因此，深入理解UA与HTG间的复杂相互作用不仅对于揭示代谢疾病的病理机制至关重要，也为开发针对这些互动关系的治疗策略提供了新的视角。

本研究也存在一些局限性。首先，这是一项横断面研究，无法建立血清UA水平与HTG之间的因果关系，还需要进一步探索。其次，可能存在未测量的变量影响结果，下一步计划采用前瞻性的设计，纳入更广泛的人群，全面考虑可能的影响因素，以便更准确地理解血清UA水平与HTG之间的相互作用。

综上所述，本研究增加了对HTG和UA代谢相互关系的理解，强调了UA应作为HTG者日常管理的指标，通过综合干预UA和TG，有可能为代谢疾病患者提供更加有效的治疗方案，为临床治疗提供了新的思路。

参考文献