摘要
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是成人急性白血病中最常见的类型。蒽环类药物和阿糖胞苷组成的“3+7”方案自20世纪70年代被确立为AML患者的标准诱导方案。此后，不断有临床研究对一线诱导方案进行改良优化，并研究新方案和标准诱导方案相比，在疗效及安全性方面是否更具优势。文章主要阐述AML一线诱导治疗方案的相关进展及相关分子靶向药物的研究，为临床治疗提供参考。
Abstract
Acute myeloid leukemia（AML）is the most common type of acute leukemia in adults. The“3+7”regimen composed of anthracyclines and cytarabine has been established as the standard induction regimen for AML patients since the 1970 s. Since then， on going clinical studies have focused on optimizing the first-line induction regimen and evaluating whether new regimens have more advantages in terms of efficacy and safety compared to the standard induction regimen. This article mainly describes the progress of first-line induction therapy regimens for AML，and the research of related molecular targeted drugs，so as to provide reference for clinical treatment.
Keywords
急性白血病（acute leukemia，AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是成人中最常见的AL类型，其治疗包括诱导治疗和缓解后治疗。强化化疗（intensive chemotherapy，IC）是体能状态良好的AML患者推荐使用的诱导方案，其中蒽环类药物和阿糖胞苷（cyta⁃ rabine，Ara⁃C）组成的“3+7”方案于20世纪70年代被确立为 AML 患者的标准诱导方案[1]。但是，“3+7” 方案诱导治疗后仍有部分患者未能达到缓解，需要进一步提高疗效[2]。
过去10年来AML的分子生物学研究取得了重大进展，AML亚型的分类已从形态基础演变为遗传学和分子学基础，更全面地将细胞遗传学与患者的疾病特征结合起来，对于优化治疗方案及改善患者预后具有重要意义。本文主要阐述了AML一线诱导治疗新方案的改良与探索、相关分子靶向药物的应用，以及新方案和标准治疗方案相比，是否使患者获益更多，为临床治疗提供参考。
1 含维奈克拉的联合化疗方案
包括AML 在内的多种血液系统恶性肿瘤的生存高度依赖于抗凋亡蛋白 BCL⁃2，BCL⁃2 抑制剂维奈克拉（venetoclax，Ven）可靶向结合BCL⁃2蛋白，置换并释放出与BCL⁃2结合的促凋亡蛋白，从而诱导肿瘤细胞凋亡。同时白血病干细胞依赖于氧化磷酸化，Ven与阿扎胞苷（azacitidine，AZA）通过特异性抑制氧化磷酸化，从而靶向白血病干细胞[3-4]。相关研究表明，Ven 联合地西他滨（decitabine，DAC）、阿柔比星（aclarubicin，ACM）可抑制 AML 细胞增殖并且具有协同作用[5]。Ven 与去甲基化药物（AZA/ DAC）或低剂量Ara⁃C联用，目前已作为既往未经治疗的75岁及以上，或18~74岁伴有合并症不适合强化诱导治疗的AML患者的标准治疗[6-8]。近期多个临床研究设计在 AML 一线诱导方案中联合使用 Ven，探究新方案的疗效及不良反应。
1.1 含 Ven 的联合化疗方案一线诱导治疗年轻及可以耐受强化疗AML
1.1.1 柔红霉素（daunorubicin）及 Ara⁃C（DA 方案） 联合Ven
DA 方案诱导治疗 AML 的完全缓解（complete remission，CR）率为 60%~80%[9]，在此基础上，浙大一附院开展了一项DA联合Ven（DAV方案）的多中心、单臂、2期试验[10]，入组条件为年龄18~60岁的初诊AML患者。诱导方案：柔红霉素60 mg/m2（d1~3，静脉输注）+Ara⁃C 100 mg/m2（d1~7，静脉输注）+Ven （100 mg d4，200 mg d5，400 mg d6~11，口服）。共入组 33例患者，男15例，女18例。1个周期的DAV方案诱导后，复合完全缓解（compound complete remission， CRc）率，即 CR 和 CR 伴不完全血液学恢复（com⁃ plete remission with incomplete hematologic recovery， CRi）的比例为 91%（95%CI：76%~98%；30/33）。达到CR的30例患者中有29例（97%）在诱导治疗后达到微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性。 3 级或更严重的不良事件（adverse events，AE）包括中性粒细胞减少症（100%）、血小板减少症（100%）、贫血（100%）、发热性中性粒细胞减少症（55%，18/ 33）、肺炎（21%，7/33）和败血症（12%，4/33）。未发生治疗相关性死亡。中位随访时间为11个月，预计1年总生存（overall survival，OS）率为97%，1年无事件生存（event⁃free survival，EFS）率为 72%。诱导治疗后血细胞计数恢复（中性粒细胞绝对计数≥1×109 个/L 并且血小板≥50×109 个/L）的中位时间为21 d。研究结果显示，DAV方案诱导治疗年轻初诊AML患者后可达深度缓解，并且骨髓抑制可快速恢复。
2022 年中国 10 家医院进行了一项 2 期临床试验[11]，研究 Ven 联合改良 DA（2 + 6）方案诱导治疗 AML患者的疗效。诱导方案：Ven 400 mg（d1~7，口服）+柔红霉素 60 mg/m2（d2~3，静脉注射）+Ara ⁃C 100 mg/m2（d2~7，静脉注射，每天 2 次）。主要终点为总缓解率（overall response rate，ORR）。使用SPSS 进行统计分析，采用精确二项分布法计算 95%CI。基于Kaplan⁃Meier 估计值和95%CI 得出OS率、EFS 率和无复发生存（recurrence⁃free survival，RFS）率，并通过对数秩检验进行比较。该研究入组42例患者，男 23 例，女 19 例，中位年龄 40 岁（16~60 岁）。 1个诱导周期治疗后，ORR 为 92.9%（95%CI：91.6%~94.1%；39/42）；CRc为90.5%（95%CI：89.3%~91.6%， CR：37/42，CRi：1/42）。此外，87.9%（29/33）的 CR患者达到 MRD 阴性（95% CI：84.9%~90.8%）。截至 2023年1月30日，预计12 个月OS率、EFS率和无病生存（disease ⁃free survival，DFS）率分别为 83.1%（95% CI：78.8%~87.4%）、82.7%（95%CI：79.4%~86.1%）和 92.0%（95%CI：89.8%~94.3%）。根据欧洲白血病网 （European Leukemia Network，ELN）预后风险分类 （2022）[12] 对患者进行分层后，低危组预计 12 个月 OS、EFS、DFS分别为87.5%（95%CI：81.7%~93.4%）、 88.9%（95%CI：83.7%~94.2%）、100%；中危组 OS、 EFS、DFS均为100%；高危组分别为70.7%（95%CI： 62.2%~79.2%）、70.3%（95% CI：64.7%~76.0%）、 79.9%（95%CI：74.7%~85.2%）。贫血（100%）、血小板减少症（100%）和中性粒细胞减少症（100%）是诱导治疗期间最常见的血液学AE。最常见的3~4级非血液学 AE是感染，包括发热性中性粒细胞减少症、肺炎、上呼吸道感染、菌血症、肠道感染及皮肤和软组织感染。达到缓解，包括 CR、CRi 及部分缓解 （partial remission，PR）的患者，诱导治疗后中性粒细胞绝对值恢复至≥0.5×109 个/L和血小板计数恢复至 ≥30×109 个/L 的中位时间分别为 13 d（5~26 d）和 12 d（8~26 d）。42例患者仅1例在诱导期因咯血死亡，所有患者30 d病死率为2.4%，未观察到肿瘤溶解综合征。该临床研究中，Ven联合改良DA（2+6）方案诱导治疗后可达高CRc率和MRD阴性率，且骨髓抑制期较短，具有较高的安全性，患者耐受性良好。和高危组相比，低中危组使用该方案诱导治疗预后更佳。
上述两种方案诱导治疗成人初治AML 均可获得更高的 CR 率，骨髓抑制快速恢复，且预后良好，值得进一步研究探索。
1.1.2 氟达拉滨（fludarabine）、Ara⁃C、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony ⁃stimulating factor，G ⁃CSF）和伊达比星（idarubicin，IDA）（FLAG⁃IDA方案）联合Ven
美国MD安德森癌症中心设计了FLAG⁃IDA方案联合Ven治疗新诊断AML（newly diagnosed AML， ND⁃AML）和复发难治性AML（relapsed and refractory AML，R/R⁃AML）的安全性和有效性的临床试验[13]。该研究共纳入 68 例患者，中位年龄为 46 岁（20~73 岁）。ⅠB 期使用 3+3 剂量递增和递减算法招募 R/R⁃AML 患者（16 例），以确定最大耐受剂量和剂量限制毒性。Ⅱ期研究将患者分为2组，包括ⅡA 期（ND⁃AML 29 例）和ⅡB 期（R/R⁃AML 23 例）。使用Fisher精确检验评估描述性统计量，Kaplan⁃Meier 方法进行事件发生时间分析，并使用对数秩检验进行比较。
研究结果显示，总体人群、ⅠB、ⅡA 和ⅡB 的 ORR分别为84%（52/68）、75%（12/16）、97%（28/29） 及70%（16/23）。中位随访1年后，总体人群、ⅡA期患者和ⅡB期患者的1年 OS 分别为 70%（95%CI：58%~83%）、94%（95%CI：84%~100%）和 68%（95%CI： 49%~94%）。ⅠB期患者的中位EFS和OS分别为6个月和9个月，Ⅱ B期患者的中位EFS和OS分别为11个月和未达到。3级和4级AE包括发热性中性粒细胞减少症（50%）、菌血症（35%）、肺炎（28%）和败血症 （12%）。R/R⁃AML和ND⁃AML中发热性中性粒细胞减少症和肺炎的发生频率相似。菌血症在 R/R ⁃ AML中更为常见（46% vs.21%；P=0.04），特别是ⅠB 期患者（50%）。在所有患者中，30 d和60 d病死率分别为0和4.4%。死亡均发生在R/R⁃AML患者中，包括 4 例治疗无效的患者（死亡原因：败血症 2 例，肺炎1例，肺出血1例）和2例治疗有效患者（死亡原因分别为败血症和噬血细胞综合征）。
共有 38 例患者（20 例 ND ⁃AML 及 18 例 R/R ⁃ AML）顺利桥接至异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo ⁃ HSCT），接受 allo⁃HSCT 的患者 12 个月 OS 率为 87%。接受 allo⁃HSCT的患者中位随访9个月，ND⁃AML患者移植后12个月的OS率为94%，R/R⁃AML为78%。移植后 30 d和60 d的病死率均为3%。研究结论表明，Ven 联合FLAG⁃IDA 诱导方案缓解率高，不良反应可耐受，也是allo⁃HSCT的有效桥梁，带来生存获益，可作为体能状态良好的 ND⁃AML 及 R/R⁃AML 患者诱导缓解的可选方案，并且对ND⁃AML更具优势。
1.1.3 克拉屈滨（cladribine）、IDA和Ara⁃C（CLIA方案）联合Ven
美国MD安德森癌症中心另进行了一项单中心、单臂、2期试验[14]：Ven联合CLIA方案治疗ND⁃AML 或高危骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syn⁃ drome，MDS）患者。共 50 例患者入组，包括 45 例 AML 患者、4例MDS患者和1例混合表型急性白血病（mixed phenotypic acute leukemia，MPAL）患者，中位年龄为 48岁（37~56岁）。患者接受CLIA方案治疗，并在第2~8天给予Ven（400 mg）。已知患有FMS 样酪氨酸激酶 3 受体（FMS like tyrosine kinase3 re⁃ ceptor，FLT3）突变，包括内部串联重复序列（internal tandem duplication，ITD）突变和酪氨酸激酶结构域 （tyrosine kinase domain，TKD）点突变的患者接受米哚妥林或吉瑞替尼治疗。使用 Kaplan⁃Meier 方法进行生存分析，并使用对数秩检验和 Cox 比例风险模型比较主要研究人群和探索性亚组分析的差异。 47例（94%，95%CI：83%~98%）患者达到CRc，仅2例无治疗反应，1例在诱导期间死亡。45例CR的患者中有37 例（82%）达到MRD阴性。中位随访13.5个月，中位缓解持续时间（duration of remission，DOR）、 EFS和OS均尚未达到。预期12个月持续缓解率为 74%，EFS为68%，OS为85%。最常见的≥3级AE是发热性中性粒细胞减少症（84%，42/50）、感染 （12%，6/50）和丙氨酸氨基转移酶升高（12%，6/50）。 1例接受Ven⁃CLIA联合FLT3抑制剂治疗的患者在诱导期间死亡；2 例 CR 患者在巩固周期中死于感染并发症，2例均为患有FLT3突变的AML患者，并正在接受 FLT3 抑制剂的联合治疗。其余患者没有发生治疗相关的死亡。该研究初步证实了对于 ND⁃AML或高危MDS患者，Ven联合CLIA方案可产生高比例的持久MRD阴性缓解，并有利于提高EFS 率和OS率，是安全且有效的。
1.1.4 DAC联合Ven
ELN高风险的年轻AML成人患者，即使一线接受IC诱导，与低风险和中等风险患者相比，CR率较低，诱导期间病死率高（低风险、中等风险、高风险诱导期间病死率分别为4%、10%、20%），结局较差[15]。苏大附一院进行了一项多中心、单臂、2 期研究，探索了Ven+DAC作为一线诱导治疗在新诊断的ELN 高风险AML年轻成人中的疗效和安全性[16]。共有 42例患者入组，中位年龄为39岁（33~52岁）。患者接受Ven+DAC诱导治疗，具体方案为：DAC（20 mg/m2， d1~5）+Ven（100 mg d1，200 mg d2，400 mg d3~28）。伴有FLT3⁃ITD突变者联合使用FLT3抑制剂索拉菲尼。达到CRc的患者进行1~2个周期的高剂量Ara⁃C 巩固治疗。采用Kaplan⁃Meier方法分析DOR、OS和 EFS，包括中位数和相应的95%CI。2个疗程的诱导治疗后，CRc 为 95%，MRD 阴性率为 79%。中位随访时间为11.3个月，中位OS、EFS和DOR均未达到。预期12个月OS为91%，EFS为65%。最常见的≥3级血液学AE包括血小板减少症（91%）、中性粒细胞减少症（100%）和贫血（90%）。30 d和60 d病死率均为 0。第1个疗程期间，首次诱导后CRc患者的血细胞计数恢复（中性粒细胞绝对计数≥1×109 个/L，血小板计数≥50×109 个/L）中位时间为34 d（26~42 d）。
42例患者中有33例接受了allo⁃HSCT，其中26例在首次CR后接受allo⁃HSCT，5例在形态学复发后接受了allo⁃HSCT，2例为挽救性移植。2例达到CR的患者在移植后死于急性移植物抗宿主病（graft⁃ver⁃ sus⁃host disease，GVHD），1 例患者在早期复发后死于疾病进展。
研究表明，相比 IC 治疗，Ven 联合 DAC 治疗新诊断的ELN高风险AML年轻成人患者CR率高，延长OS及EFS，且早期病死率为0，是一种安全有效的诱导治疗方案。
1.2 含 Ven 的联合化疗方案一线诱导治疗老年及不耐受强化疗AML
在一项Ven联合改良强化化疗的ⅠB期剂量递增研究中[17]，入组条件为年龄≥65岁，新诊断的原发性 AML（de novo AML）或继发性 AML（secondary AML，sAML）患者，且既往未接受过 IC。共 51 例老年 AML 患者入组，中位年龄为 72 岁（63~80 岁）。 23 例（45%）有导致 sAML 的既往疾病，最常见的是 MDS（n=14；27%）；16例（31%）既往接受过去甲基化药物治疗。51 例患者接受改良 IDA+Ara⁃C（IA 方案）联合 Ven（5+2）方案（IAV方案）诱导治疗。诱导治疗（1个周期）：7 d Ven前期治疗后序贯7 d IAV方案。7 d Ven前期治疗共有5个剂量递增队列：①Ven 50 mg d1~7；②Ven 50 mg d1，100 mg d2~7；③Ven 50 mg d1，100 mg d2，200 mg d3~7；④Ven 50 mg d1， 100 mg d2，200 mg d3，400 mg d4~7；⑤Ven 50 mg d1， 100 mg d2，200 mg d3，400 mg d4、600 mg d5~7。 7 d IAV：IDA 12 mg/m2（d2~3，静脉输注）+Ara⁃C 100 mg/m2（d1~5，静脉输注）+Ven 以平台剂量给药 （d1~7，口服）。巩固治疗（4个周期）：IDA 12 mg/m2 （d1）+Ara⁃C 100 mg/m2（d1~2）+Ven（d1~14，诱导期间平台剂量给药）。维持治疗（7 个周期）：在每个 28 d 周期的第 1~14 天口服 Ven。诱导治疗后，CRc 为 72%，其中 de novo AML 为 97%；sAML 为 43%。 de novo AML的CR率为68%，而sAML仅为9%。整个人群的中位OS为11个月，其中4例患者出现早期死亡。诱导期间最常见的≥3 级 AE 为发热性中性粒细胞减少症（55%）和败血症（35%）。较低（50~100 mg）和较高（400~600 mg）剂量 Ven 治疗组之间的 AE 发生率无明显差异。诱导治疗从 Ara⁃C 治疗第1天开始，中性粒细胞（≥0.5×109 个/L）和血小板 （≥50×109 个/L）恢复的中位时间分别为26 d和25 d。
4个巩固治疗周期中，中性粒细胞恢复的中位时间为15~27 d，没有证据证明重复巩固周期具有累积毒性。在巩固治疗第 1 个周期，Ven 600 mg 剂量组患者的中性粒细胞计数恢复时间（中位数45 d）低于较低剂量水平组（17~30 d）。达到 CRc 的患者， Ven 600 mg剂量组5例中有3例（60%）在巩固治疗第 1个周期后第42天中性粒细胞计数未能恢复，而较低剂量组20例患者均恢复。14例患者（27%）接受了 Ven 维持治疗。血液学 AE 包括 3 级中性粒细胞减少症（36%，5/14），3级血小板减少症（7%，1/14）和 4级血小板减少症（43%，6/14）。
IAV方案诱导治疗后，de novo AML患者ORR达 97%，sAML患者ORR为43%；血液学恢复时间未延长，早期病死率低，对于老年 AML 患者是安全且可耐受的。
2 改良诱导方案与“3+7”方案的疗效及安全性对比
2.1 FLAG 联合或不联合 IDA 方案（FLAG+/-IDA） vs.“3+7”方案
FLAG+/-IDA 通常用作 R/R⁃AML 的挽救治疗，较少应用于初始诱导治疗[18]。Solh 等[19] 回顾性分析了 304 例 AML 患者，根据美国国立综合癌症网 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）标准，这些患者具有中等或不良遗传学风险，分别接受“3+7”（n=86）或 FLAG+/-IDA（n=218）诱导治疗。两组患者的中位年龄相似，分别为59岁（21~80岁） 和 60 岁（19~77 岁）；NCCN 风险组分类无显著性差异（中等风险 52% vs.56%，高风险 48% vs.44%， P=0.58）。 1 个诱导周期后，与“3 + 7”组相比， FLAG +/-IDA 组 CR 率更高（74% vs.62%，P <0.001），达到 CR 的时间更短（30.0 d vs.37.5 d，P <0.001），并且FLAG+/-IDA治疗后CR患者从诊断到移植的时间更短（115 d vs.151 d，P <0.001）。FLAG⁃ IDA 组患者缓解后 3 年 OS 和 DFS 分别为 54%和 49%，显著优于“3+7”组的39%和32%（P=0.01）。与 “3+7”组相比，接受 FLAG+/-IDA 的患者移植后的 3 年OS（58% vs.37%，P=0.01）和DFS（51% vs.33%， P=0.01）也更高。这项回顾性分析结果表明，与“3+ 7”方案相比，FLAG⁃IDA用于初始诱导治疗AML患者 CR 率更高，达到 CR 的时间、诊断到移植的时间更短，有更高的缓解后OS率和EFS率，且不增加毒性，可能是一种更有效的诱导治疗方案。
2.2 Ven+AZA（VA） vs.“3+7”方案
VA是新诊断的不适合接受IC的AML患者的标准治疗，具有高 CR 率和深度持续缓解的潜力[7，20]。 Cherry等[21] 回顾性分析了292例接受VA（n=143）或 IC（n=149）方案治疗的新诊断 AML 患者的结局。 VA 组中位年龄为 69.5 岁（22~91 岁），IC 组中位年龄为 52.7 岁（19~81 岁）；根据 ELN 预后风险分类， VA 组低风险、中等风险、高风险比例分别为16.8% （24/143）、16.8%（24/143）、65.0%（93/143），2例患者无法评估；IC组低风险、中等风险、高风险比例分别为 15.4%（23/149）、16.1%（24/149）、40.3%（60/149）， 42 例患者无法评估。VA 组中 sAML、治疗相关性 AML、MDS 或骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）既往治疗患者人数分别为 59 例 （41.3%）、27 例（18.9%）、17 例（11.9%），IC 组中 sAML、治疗相关性AML、MDS或MPN既往治疗患者人数分别为 42 例（28.2%）、15 例（10.1%）、15 例 （10.1%）。Kaplan⁃Meier 方法估计中位生存时间， Mantel⁃Cox对数秩分析比较生存时间。
VA和IC的中位随访时间分别为808 d和1 697 d； 中位 OS 分别为 483 d 和 884 d（P=0.002）。VA 组与 IC 组 ORR 无显著差异（76.9% vs.70.5%，P=0.211）。考虑到 VA 组和 IC 组之间的基线差异，例如年龄、 ELN风险和移植状态，该研究组进一步进行了倾向匹配队列分析（IC 组：n=48；VA 组：n=48）。当年龄、风险分层和移植状态匹配时，IC组的中位OS为 705 d，而VA组未达到（P=0.067）；接受VA和IC治疗的患者无进展生存期（progression⁃free survival，PFS） （669 d vs.751 d，P=0.370）、CRc（76.9% vs.70.5%， P=0.211）和早期死亡（治疗 30 d 内死亡）无明显差异。研究发现，基于 OS，VA 优于 IC 的因素包括年龄≥65 岁、ELN 高风险和 RUNX1 突变；IC 优于 VA 的因素为 ELN 中等风险；基于 PFS，VA 优于 IC 的因素是年龄≥65 岁和 RUNX1 突变，未发现 IC 优于 VA 的因素。该研究初步表明，患者年龄≥65 岁， ELN高风险，伴有RUNX1突变时，VA方案作为诱导治疗的优选；ELN中等风险患者则优先考虑IC方案。
2.3 Ven联合DAC（Ven⁃DAC） vs.“3+7”方案
苏大附一院陈苏宁教授团队基于前期的研究结果[16]，在 2023 年 12 月美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会报告了一项多中心、随机、ⅡB期试验的中期分析结果，该试验对比了 Ven⁃DAC与IA方案在ND⁃AML患者中的疗效和安全性。入组标准为年龄18~59岁的ND⁃AML患者。截至 2023 年 7 月 11 日，共入组 102 例患者，其中 Ven⁃ DAC 组 55 例，IA 组 47 例。Ven⁃DAC 组诱导方案： DAC（20 mg/m2，d1~5）+Ven（100 mg d1，200 mg d2， 400 mg d3~28）。IA组诱导方案：IDA（12 mg/m2，d1~3）+Ara⁃C（100 mg/m2，d1~7）。1个周期的诱导治疗后未达到 CR 的患者可进行第 2 个周期的诱导治疗。巩固治疗：中剂量Ara⁃C（2 g/m2，d1~3，每天2次）。主要终点为 CRc。结果表明，Ven⁃DAC 组与 IA 组 CRc 率相当（85.5% vs.78.7%，P=0.37），但 Ven⁃DAC 组 MRD 阴性的 CRc 率远高于 IA 组（67.3% vs.53.2%，P=0.147）。对于中等风险和高风险患者，尤其是高风险患者，Ven⁃DAC组的CRc率和MRD阴性的CRc率显著高于IA组（CRc，P=0.031；MRD阴性， CRc，P=0.029）。中位随访 7.8 个月，两组均未达到 EFS 和 OS。Ven⁃DAC 组诱导后血小板恢复≥20× 109 个/L 的中位时间为 12 d，明显短于 IA 组（21 d） （P <0.01）。与 IA 组相比，Ven⁃DAC 组在诱导期间血小板输注（5 U vs.7 U，P <0.01）和红细胞输注 （3 U vs.5 U，P=0.023）需求量更低。此外，Ven⁃DAC 组中≥3 级发热性中性粒细胞减少症（41.8% vs.83.0%）、感染（27.3% vs.72.3%）和脓毒症（5.5% vs.31.9%）的发生率均显著低于IA组（P <0.01）。
结果显示，对于ND⁃AML患者，和IA方案相比， Ven⁃DAC方案可产生更高的MRD阴性的CRc率；尤其是高风险ND⁃AML患者，Ven⁃DAC方案可达更高的MRD阴性的CRc率，血细胞计数恢复时间更短，且AE发生率更低。
3 分子靶向药物
AML 的分子学研究进展促进了分子靶向药物的不断研发，对于患者预后分层的更新及治疗方案的优化具有重要意义。与 2017 ELN 指南相比， 2022 ELN 指南对初诊时的遗传风险分类进行了更新，如无论单等位还是双等位基因突变，CEBPAb ZIP 区框内突变归类为预后良好组[22-24]；伴有 ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、 STAG2、U2AF1或ZRSR2这些骨髓增生异常相关基因突变的AML归类为不良风险组[25-26]；在风险分类中不再考虑FIT3⁃ITD等位基因频率，所有伴有FIT3⁃ ITD突变的AML都归类为中等风险组。
3.1 异柠檬酸脱氢酶 1（isocitrate dehydrogenase1， IDH1）抑制剂
2022年12月1日，美国食品药品监督管理局批准了新的 IDH1 抑制剂奥鲁他赛尼（olutasidenib，OLU）用于 R/R⁃AML[27]，该试验入组患者为未接受过 IDH1 抑制剂治疗的 IDH1 突变 R/R⁃AML[28]。中位年龄为71岁，接受OLU治疗直至进展。CR或部分血液学恢复的完全缓解（complete remission of par⁃ tial hematologic recovery，CRh）率为 35%，达到缓解的中位时间为1.9个月。在达到CR/CRh的患者中，缓解较持久，中位DOR为25.9个月。
未来研究的一个领域将是三联方案。在一项针对IDH1突变的初治和R/R⁃AML患者的探索性研究中[29]，接受AZA/Ven/艾伏尼布（ivosidenib，IVO）患者的 CRc 率为 85%~100%；虽然 IVO/Ven 的 CRc 率为67%~100%，和三联方案相比并无显著差异，但三联方案显著提高了MRD阴性率（86% vs.25%）。目前正在进行 IDH2 抑制剂恩西地平（enasidenib， ENA）、OLU 或 IVO 与去甲基化药物和/或 Ven 不同组合的研究。
3.2 FLT3抑制剂
一项Ⅱ期研究的最新结果证实了70岁以下伴有 FLT3突变的AML患者，在诱导、大剂量Ara⁃C巩固和维持治疗中添加 FLT3 抑制剂米哚妥林（mi⁃ dostaurin，MIDO）的疗效[30]。由于其在allo⁃HSCT后的维持治疗中未显示明显获益[30-32]，目前 MIDO 尚未被批准单独用于巩固后维持治疗。
奎扎替尼（quizartinib，QUIZ）是第 2 代 Ⅰ 型 FLT3抑制剂，可提高R/R FLT3突变型AML的缓解率[33-35]，但与Ⅲ期 QuANTUM⁃R 研究中的挽救化疗相比，生存优势较小[34]。并且与其他FLT3抑制剂相比，QUIZ 的心脏毒性和骨髓抑制作用增加。目前 QUIZ尚未在美国或欧洲获得批准，但已在日本获得批准。另一种Ⅰ型FLT3抑制剂是克诺拉尼（creno⁃ lanib，CREN）。最近报告了 FLT3 突变初诊成人 AML 患者中使用 CREN 联合“3+7”的长期数据[36]。入组患者中位年龄为 57 岁，其中 60 岁以上占 30%。FLT3突变类型包括75%的ITD、18%的TKD， 7%的患者同时具有ITD和TKD突变。多个亚组中 （包括 FLT3 ITD 突变或伴随 FLT3/DNMT3A/NPM1 突变的亚组）CR/CRi 率超过 80%。达到 CR/CRi 的患者MRD 阴性率为94%。其中50%的患者接受了 allo⁃HSCT。中位随访45个月，中位OS未达到。
3.3 其他小分子抑制剂
3.3.1 TP53突变靶向药物
艾普利纳托普（eprenetapopt，APR⁃246）是一种新型治疗药物，通过促进 TP53 突变体与 DNA 靶点的结合重新激活其转录活性。目前两项Ⅱ期研究正在评估 APR ⁃246 与 AZA 联合治疗 TP53 突变型 MDS 和 AML 的疗效[37-38]。MDS 患者 CR 率为 47%~50%，AML 患者的 CR 率仅为 17%。但值得注意的是，两项研究中达到CR的患者TP53突变频率均显著降低。MDS 患者的中位 OS 为 10.8~12.1 个月， AML患者为13.9个月。AE包括发热性中性粒细胞减少和神经系统毒性反应。
另一项研究的最新数据评估了 APR⁃246/AZA 在 TP53 突变型 MDS 和 AML 患者 allo⁃HSCT 后维持治疗的疗效[39]。患者接受了7个周期的治疗，中位 RFS 为 12.5 个月，中位 OS 为 20.6 个月，未发生 30 d 内的死亡。
3.3.2 menin抑制剂
多项研究评估了menin⁃MLL 抑制剂KO⁃539或 SNDX⁃5613 在伴有 KMT2A 重排或 NPM1 突变的 R/R⁃AML 患者中的疗效。数据表明，KO ⁃539 或 SNDX⁃5613 的 CR/CRh 率（25%~30%）和 MRD 阴性率（75%~78%）相似[40-42]。AE包括QTc延长和分化综合征。但是，使用KO⁃539的NPM1突变AML患者中未观察到分化综合征。
4 总结
综上所述，对于年轻及可耐受IC的患者，Ven联合IC方案及DAC 均可产生较高的CR率和MRD 阴性率，骨髓抑制恢复时间在可控范围，延长 OS 及 EFS；对于老年及不耐受IC患者，Ven联合改良IA方案 CR 率高，血液学恢复时间未延长，早期死亡率低；通过和“3+7”方案的对比，FLAG+/-IDA、VA 及 Ven⁃DAC 方案在特定患者亚群中也表现出较高的有效率及安全性。相关研究显示，风险分层高危患者可优先考虑VA或Ven⁃DAC 方案，中危患者可优先考虑标准化疗。同时，随着越来越多的新型靶向药物纳入研究，更理想的诱导方案还需要更多的临床研究结果和更长的随访时间来证实。
利益冲突声明：
所有作者声明无利益冲突。
Conflict of Interests：
The authors have no conflicts of interest to declare.
作者贡献声明：
马萍阅读了相关文献，撰写了文章初稿。洪鸣对文章的知识性内容作批评性审阅，修改了初稿，并提出了宝贵的意见。
Author’s Contributions：
MA Ping read relevant literature and wrote the initial draft of the article. HONG Ming conducted a critical review of the informative content of the article，revised the initial draft，and provided valuable feedback.