1 中国临床个体化用药研究发展的困局

早在上世纪，人们就发现药物的安全性和有效性存在个体差异。因此，以精准用药为目标的临床个体化用药应运而生，即根据患者信息“量体裁衣” 式地设计并实施给药方案^[1]。1999年，美国学者率先发表了《依据个体基因型确定药物类别和药物剂量》一文，向全世界宣布了个体化用药新时代的来临^[2]，具有标志性、里程碑式意义。紧随其后，中国在2002年设置了合理用药的总体目标^[3]，同时也揭开了中国临床个体化用药的新篇章。回顾近20年的发展历程，中国个体化用药经历了一个循序渐进的过程，目前已步入了快速增长时期。2012年，“两会”提出要把个体化用药研究放在国家战略发展的优先位置考虑^[4]。2015年，国家成立了个体化用药⁃ 精准医疗科学产业联盟^[4]。2016年，科技部颁布的 《健康中国“2030”规划纲要》中明确指出，我国临床个体化用药的目标是全面实现人口健康信息规范管理和使用，满足个性化服务和精准医疗的需求^[5]。但是，总体而言，我国的临床个体化用药仍然停留在跟跑阶段，离研究型的个体化用药模式、“善研善成”的发展目标仍有较大差距。

2 中国临床个体化用药研究现状及国内外差距分析

临床个体化用药，具体地说就是采用检测分析方法对患者体内药物进行实时监测；利用分子生物学技术对患者信息进行全面解析；借用信息化软件和大数据工具对患者群体进行统计分析等^[1]。由此可见，个体化用药研究是实现临床用药个体化的重要基础和必要前提。研究水平的高低将直接决定临床用药效果的优劣。这些研究往往从造成个体化差异、影响治疗效果的因素入手。

追根溯源，药物反应的个体差异主要来源于以下几个因素：①生理及病理因素，如身高、体重、年龄、性别、并发症等；②药物相互作用；③种族差异和基因多态性；④肠道微生物等。基于这些因素，现阶段我国临床个体化用药的研究方向主要包括药物基因组学（pharmacogenomics）、治疗药物监测 （therapeutic drug monitoring，TDM）、群体药代动力学 （population pharmacokinetics，PPK）、个体化用药辅助决策系统（individualization dosage auxiliary sys⁃ tem）等，与国外大体一致。然而，就我国目前的研究现状而言，不论是在质量（表1）还是在数量（图1）上都落后于发达国家。

正是由于上述差距，目前我国临床个体化用药仍缺乏可靠的数据库和应用指南，短时间内还需要依赖国外的研究结果。然而，国外的应用指南和数据库往往不适用于中国人群^[6]。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）已公布了140余种药物的遗传信息^[7]，但其中可用于中国人群的信息却屈指可数。并且迄今为止，我国还未有成熟的PPK参数来表征药物，依旧需要通过搜索来扩充数据量，直接导致转化应用困难。以抗肿瘤药物为例，在国外可以很快将新型治疗药物和手段运用到临床研究；在中国，这种快速转化却较难实现。因此，中国临床个体化用药研究如何在热度之下将宏观的目标落到实处，做到志存高远，是每个临床个体化用药研究者需要深思的问题。

3 中国临床个体化用药研究的挑战与展望

通过回顾我国个体化用药的发展历程，可见该领域起步较晚，基础较弱，尚未形成完善的研究体系和机制。这其中既有先天不足的客观制约，也有后天失养的社会因素，可概括为以下几个方面。

专项资金投入较晚：中国临床个体化用药施行之初正值改革开放初期，根据当时的国情，我国将发展重心放在了工业、农业等方面，对“以人为本” 的理念认识还比较模糊，各级政府对个体化医疗的投入和扶持也不够。众所周知，医疗精准化、个性化的实现始于数据、基于分析。然而，我国人口基数大，数据庞大且杂乱，过去在信息的采集、整合、管理以及分析上投入的资金和时间不足，这种情况直到近些年才有所好转。

专业复合型研究人员短缺：建立成熟的个体化用药研究体系是一个漫长且艰难的过程，需要多个学科的交叉融合。其中，精准用药研究尤其需要跨学科、跨领域的复合型人才（如药学、化学、材料学、生物学、经济学、医学和统计学等），并开展多方位、多专业、多领域间的交叉研究，以适应多学科交叉融合与技术进步的需求。目前，我国个体化用药研究领域的人才培养机制还不够健全和完善，主要表现在我国临床药学人才在学历结构和培养层次上偏低，博士数量不足10%，且目前国内的临床药学课程以理解用药方式为导向，缺乏对临床实践的指导。

法律法规不到位：我国现行的法律法规与科技、产业和患者的需求存在一定差距，不利于未来10年甚至20年个体化用药的发展。相关政策的颁布和实施也不够及时到位。例如，肿瘤基因检测直到2019年才被纳入医保，作为有明确靶点药物的伴随诊断或补充诊断。其中，医保支付80%，患者支付20%，至此肿瘤患者的经济负担才有所缓解，但是目前纳入医保的基因检测毕竟还是少数。

研究范围相对有限：国内的个体化用药研究还停留在较为基础的水平，手段方法比较单一，多样性不够，缺乏创新思维和意识。例如，研究个体化用药的影响因素目前主要集中于患者的基因型信息，而忽视了非遗传因素如环境、饮食的影响。

产业发展环境急需优化和提升：信息不对称导致的国内个体化医疗市场在药物、设备、技术研发等方面投入比例不均，政企合作机制不完善，缺乏支持良性竞争的政策和商业环境等因素都成为个体化用药实施道路上的难点。并且，如何早日实现数据共享、生物样本共享以及建立适合中国人的健康数据库也是亟待解决的问题。

医疗资源配置和分配不合理：目前能够配备相应设备用于个体化用药研究的医院仍然是少数，大多数医院还未开展这一领域研究或暂时还不具备开展的能力。

因此，为尽快缩短我国临床个体化用药研究水平与国外先进水平的差距，需要持续投入研究资金和时间；构建高水平人才培养体系；建立健全法律法规；推广转化新兴的研究技术和方法；标准化建设研究机构和规范化促进产业链升级；完善个体化医疗体系和大数据共享平台以及全面提升医院综合研究水平等，从而推动我国个体化用药研究快速发展。

在此基础上，研究者们还需要紧抓国内优势，发展具有中国特色的临床个体化用药研究。例如，我国极具多民族背景和得天独厚的自然条件，带来了巨大的样本资源和多样的疾病模型。很多疾病如罕见病，在国外往往由于病例数不足导致很多研究成果不具有统计学意义，缺乏有效验证^[8]；相比之下，中国的绝对病例数较多，罕见病有可能不再罕见，从而有可能成为中国临床个体化用药研究的突破口和发展机遇之一。又如，我国政策执行上的优势也十分明显。今年肆掠全球的新型冠状病毒肺炎疫情就彰显了中国作为大国的执行力和凝聚力，这也会极大助力我国临床个体化用药研究的快速发展^[9]。另外，在国内科研工作者的努力下，中国众多的研究成果，也是弯道超车的动力之一。从 “十一五”计划开始，我国就启动了精准医疗项目，涵盖了基因水平、分子水平、组织水平、大数据建立等^[10]。目前我国在分子标志物、新型药物研发、药物靶点挖掘以及大数据分析等领域进步斐然，已经跻身于基因组和蛋白质组领域研究领先的国家。以用于药物监测的先进技术——临床质谱检测为例，我国的临床质谱发展迅猛，势头强劲，处于飞速增长阶段，到2025年预计会达到两位数的增长^[11]。

综上所述，尽管现阶段中国临床个体化用药研究仍然存在不少困局和问题，研究水平与国外仍然存在一定差距，但在政府、机构、产业和研究者的共同努力下，足履实地，行远知弥，进一步向研究型、高水平转型，相信中国临床个体化用药研究能在不久的将来实现热度和实力兼备！

参考文献