心房颤动（简称房颤）是最常见的一种心律失常，我国目前有超过800万非瓣膜性心房颤动（non⁃ valvular atrial fibrillation，NVAF）患者^[1]，占我国人口的0.77%。房颤患者发生缺血性脑卒中的风险是非房颤患者的4~5倍，且将导致约20%的致死率与约60%的致残率^[2]。房颤早期主要通过口服抗凝药来预防卒中，但在我国，特别是基层医院，接受抗凝药物治疗的房颤患者仅约24%，明显低于其他发达国家^[3]。另外，服用抗凝药物也会不可避免地增加出血风险^[4]。左心耳封堵术（left atrial appendage oc⁃ clusion，LAAO）作为口服抗凝药的一个有效替代治疗策略，已受到越来越多的重视，它不仅可以有效降低患者栓塞风险，也大大减少了患者出血发生率^[4-5]。

30%~40%的房颤患者合并冠心病（coronary heart disease，CAD）^[6]。合并CAD不仅增加了房颤患者出血及栓塞风险，也增加了其死亡风险^[6]。尽管先前已有研究对CAD合并房颤接受LAAO的患者进行亚组分析，但缺乏更加深入的研究^[7]。LAAO的抗凝策略也是目前研究的一个热点问题。尽管目前FDA批准了植入watchman封堵器后口服3个月新型抗凝药来替代华法林联合阿司匹林的抗凝方案，但由于缺乏充足的循证医学证据，目前国内外各大中心对于术后抗凝方案尚无统一认识^[8]。

本研究拟对NVAF合并CAD患者接受LAAO的安全性进行分析，并探讨其与新型口服抗凝药之间的优劣。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究回顾分析了51例在2015年6月—2017年7月于南京医科大学附属南京医院接受LAAO （watchman或LAmbre封堵系统）的NVAF合并CAD患者以及20例同期住院的接受新型口服抗凝药预防栓塞的NVAF合并CAD患者。接受LAAO患者的主要入选标准如下：①合并NVAF（阵发性、持续性或永久性）；②左室射血分数≥30%；③CHADS2评分 ≥1分；④脑血管意外史，包括卒中及短暂脑缺血发作或血栓栓塞；⑤无明确华法林及新型口服抗凝药使用禁忌。本研究符合医学伦理要求，并且已通过南京医科大学附属南京医院伦理委员会审核，患者或其授权委托人签署知情同意书。

主要排除标准如下：合并有左心耳血栓；大动脉粥样硬化；颈动脉病变；无法耐受短期抗凝治疗 （至少3个月）或需长期接受氯吡格雷治疗。

1.2 方法

1.2.1 手术策略

在本中心，LAAO主要在导管室中进行。食道超声在术前及术中使用，主要用于术前排除手术禁忌及选择合适的封堵器型号，术中监测是否有并发症。患者接受全麻，手术植入过程均按照LAAO标准流程进行^[9]，术后转入重症监护室，患者苏醒后观察30min转入普通病房，复查心脏超声，3~4d后出院。

1.2.2 患者管理及随访

所有接受LAAO的患者术后予以新型口服抗凝药物（利伐沙班15mg，1日1次，或达比加群酯110mg， 1日2次）治疗3个月，再改为阿司匹林（100mg，1日1次）单药抗血小板长期治疗的抗栓策略。分别在术后1、3、6、12个月接受随访。患者主要通过门诊或电话随访，每次随访主要统计死亡事件（心血管源性或非心血管源性）、栓塞事件（卒中、短暂性脑缺血发作、系统性栓塞）及出血事件（致命性大出血及小出血）的发生。

有效性评价：①卒中；②系统性栓塞；③心血管原因及不明原因的死亡。安全性评价：①手术相关并发症；②器械相关并发症；③出血。复合终点事件：①死亡；②封堵器表面血栓；③卒中；④出血。

1.2.3 食道超声数据收集

残余分流，按照残余分流量的大小，主要分为以下4种：①无：无残余或残余分流＜1mm；②轻度：残余分流＜2mm；③中度：残余分流＜3mm；④重度：残余分流在3~5mm之间。

左心房自显影（spontaneous echo contrast， SEC）结果主要分为以下5种：0级（GRADE 0），指无烟雾状回声（无自显影）；1级为轻度（GRADE 1），指超声心动图在不提高增益状态下无法检测到，高增益状态下见到的一过性的稀疏血流回声信号分布于左房或少量血流信号分布于左心耳；2级为轻⁃中度（GRADE 2），指较1级略强回声信号，分布位置同1级，且不需要提高增益；3级为中度（GRADE 3），指在整个心动周期中均可见的旋涡状稠密血流回声信号，信号强度可有变化，主要分布在左心耳，左心房内的信号较低；4级为重度（GRADE 4），指在常规甚至低增益状态下即可观测到回旋缓慢的稠密血流回声信号，呈血流瘀滞状态，均匀分布于左心耳及左心房。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件处理数据。符合正态分布的计量资料均以均值±标准差（$\stackrel{-}{x}$ ± s）表示，两组间比较使用t检验。计数资料采用例数和构成比（率）进行统计描述，组间比较采用卡方检验。频数不足的计数资料组间比较采用Fisher确切概率法检验。 P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料及危险因素比较

本研究共纳入51例施行LAAO的患者，男34例、女17例，年龄（64.4±10.0）岁，其中15例患者合并CAD。不同患者术前抗凝方案差异较大，包括维生素K拮抗剂、阿司匹林、氯吡格雷、利伐沙班或达比加群酯。与单纯NVAF患者相比，NVAF合并CAD患者平均年龄更大，且合并慢性病（如糖尿病、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病等）的比例更高（P ＜0.05，表1）。

2.2 手术结果比较

LAAO手术总体成功率为98%（50/51）。无封堵器相关卒中、出血及心包填塞事件发生。1例患者麻醉后未苏醒，7d后死于手术相关的血栓。心包积液发生率为15.7%（8/51）。左心耳形态最常见的为仙人掌型，最多见的分叶数为2~3个。

作为首选封堵器系统，共47例患者植入了watchman封堵器。最常使用的封堵器型号为27mm及30mm，封堵器平均直径为23.3mm，压缩比为20.4%。62.7%的患者有少量残余分流，没有患者存在大量残余分流。LAmbre封堵器系统作为watch⁃ man封堵器系统的替代产品，主要用于扁平状左心耳、watchman封堵器植入困难的患者，共4例接受了LAmbre封堵器系统。

另外，51例中的4例同时接受了房颤冷冻球囊消融术，4例接受房间隔缺损封堵术。所有患者在术后接受3个月抗凝治疗，其中22例服用利伐沙班 （15mg，1日1次），28例服用达比加群酯（110mg， 1日2次），3个月后均改为阿司匹林（100mg，1日1次）单抗血小板治疗。

两组患者的左心耳形态、分叶以及大小无明显差异，其中合并CAD组左室射血分数值较低。两组患者所选用的封堵器型号、术后即刻残余分流以及术后抗凝策略差异无统计学意义（表2）。

2.3 随访分析

经过12个月的随访，未合并CAD组和合并CAD组均无栓塞及大出血事件发生。有2例产生了封堵器表面血栓（device related thrombus，DRT），随后更改了抗凝方案。2例患者发生短暂性缺血性卒中。3例死亡，死因分别为封堵器相关的血栓、肺炎以及前列腺癌。在整个随访期间，两组卒中、出血、封堵器表面血栓以及心源性死亡的发生率无明显差异。尽管如此，合并CAD组全因病死率更高（表3）。

与长期接受新型口服抗凝药来预防栓塞的NVAF合并CAD的患者相比，接受LAAO的患者脑卒中及死亡风险未增加，出血发生率降低（表4）。

与未发生终点事件的患者相比，发生终点事件患者的栓塞评分、出血评分及左室射血分数值无明显差异，但其左心耳波峰速度显著降低，表明其左心耳功能不良，并且其左心房SEC发生率更高。左心房SEC阳性患者的左心耳波峰速度较阴性患者显著降低，提示其左心耳功能减退。值得一提的是，中到重度的左心房SEC与复合终点事件密切相关（图1、2）。

3 讨论

本研究主要对NVAF合并CAD患者进行LAAO的安全性及有效性进行评估。研究发现，无论是否合并CAD，LAAO降低了NVAF患者的栓塞风险，合并CAD的患者在降低出血风险方面获益更多。通过12个月随访，术后口服新型抗凝药3个月改为阿司匹林单抗的方案并未增加卒中及死亡风险，但降低了大出血的发生率。SEC与LAAO后复合终点密切相关，提示其可作为NVAF合并CAD患者LAAO预后的一个预测因子。

左心耳是一个轻度扁平伴有锯齿状物的管状结构，覆盖于左心室上，内含大量梳状肌^[10]。不同左心耳形态及结构差异较大，有研究已证实房颤患者90%以上的血栓来自于左心耳^[10]。早期研究报道，外科手术切除房颤患者的左心耳可以降低栓塞及全因死亡率^[11]，这为经皮介入LAAO提供了理论支持。目前已有多种左心耳封堵装置应用于临床，我国上市使用的主要是watchman封堵器、LAmbre封堵器及ACP封堵器。对于不同患者，封堵策略不尽相同，因此可根据患者情况选择适当封堵器，大大提高了手术成功率。本组患者手术总体成功率为98%，病死率接近于0，这也与之前的报道类似。

CAD是房颤最常见的合并症，按照指南，推荐CAD患者根据需要采用双联或三联抗栓方案，因此NVAF合并CAD的患者发生栓塞及出血的风险要更高^[12-13]。目前缺乏大型临床研究支持，对于封堵术后是否有器械相关血栓、该选用何种抗凝方案，各大中心尚无统一意见。研究表明，对于NVAF患者， watchman封堵器植入术后使用双联抗血小板治疗 （dual antiplatelet therapy，DAPT）或阿司匹林联合新型口服抗凝药3个月，1年后其缺血性卒中发生率为1.4%，大出血发生率为2.5%^[7]。另外一项单中心、前瞻性临床研究显示：术后接受DAPT治疗组DRT发生率最低（0.5%），而接受新型口服抗凝药组DRT的发生率最高（2.0%），并且有21例术后未接受抗血小板治疗的患者未发生DRT，经过1年随访，超过80%的患者改为阿司匹林单抗，其发生器械相关血栓的风险无明显升高^[14]。而对于其他封堵器系统， DAPT治疗一般持续1~6个月。本中心主要选择阿司匹林+新型口服抗凝药3个月作为术后抗凝策略，经比较，两组患者的术后卒中、出血、DRT以及心源性死亡的风险均无明显差异。提示NVAF合并CAD患者在左心耳术后不需延长抗凝时间。

值得一提的是，本研究发现在发生终点事件的患者中，存在中到重度左心房SEC的比例要显著高于未发生终点事件的患者，提示左心房SEC与复合终点之间存在紧密联系。此前已有研究报道，左心房SEC与卒中发生密切相关^[15]。因此认为左心房SEC可以作为NVAF合并CAD患者术后1个重要的预测因子。1项来自日本的研究发现，与口服达比加群酯相比，口服华法林患者的自显影程度更重，提示了达比加群酯在减少左心房SEC方面可能更具优势^[16]。所以对于术后接受阿司匹林联合新型抗凝药的患者，若存在左心房SEC，需要加强或改变抗凝策略，直至封堵器完全内皮化。

LAAO对NVAF合并CAD患者的安全性及有效性值得肯定，对于适应证明确的患者，应及早实施LAAO，预防卒中。并且左心房SEC可作为LAAO预后的预测因子，对于实施LAAO的患者具有重要的参考意义。本研究属于回顾性研究，样本量较少且随访时间较短，还需更多样本量及更长的随访时间来证实LAAO对NVAF合并CAD患者的临床获益。

参考文献