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脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2，Lp⁃PLA2）是一种与动脉粥样硬化不稳定斑块相关的酶，被认为是血管内炎症的高度特异性标志物[1]。有研究显示，动脉粥样硬化斑块中Lp⁃PLA2表达上调，并且在易损斑块纤维帽的巨噬细胞中强表达[2]。Lp⁃PLA2能高度特异性地反映斑块内炎症的存在，因此检测Lp⁃PLA2水平能准确反映斑块的稳定性。
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冠心病包括急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）及稳定性心绞痛（stable angina， SA）。ACS是在冠状动脉粥样硬化基础上不稳定斑块脱落继发血栓形成从而导致血管严重狭窄甚至闭塞，产生急性心肌缺血甚至坏死的严重症状[3]。冠状动脉造影是诊断冠心病的“金标准”，临床中常用病变血管数及SYNTAX Ⅱ评分来评估冠脉病变的严重程度。SYNTAX Ⅱ评分将冠状动脉分为16段，各段占不同分值比重，根据冠脉解剖及病变情况计算总分值，0~22分为低危患者，23~32分为中危患者，≥33分为高危患者[4]。
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目前尚缺乏量化评估Lp⁃PLA2水平预测冠脉病变严重程度的研究。本研究拟评估Lp⁃PLA2与冠状动脉粥样硬化严重程度的相关性及预测价值，探讨Lp⁃PLA2诊断冠脉病变的灵敏度、特异度及截断值。
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1 对象和方法
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1.1 对象
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本研究回顾性纳入2020年1月1日—12月31日在南京医科大学第一附属医院心血管内科住院患者123例。入选标准：①因疑诊冠心病住院行冠脉造影且接受Lp⁃PLA2、血常规、生化、心脏彩超等检查；②出院诊断为急性ST段抬高型心肌梗死（ST⁃seg⁃ ment elevation myocardial infarction，STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（non ⁃ ST ⁃ segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）、不稳定性心绞痛 （unstable angina，UA）、SA、冠状动脉粥样硬化、冠状动脉肌桥或冠状动脉慢血流；③临床资料完整、可溯源。排除标准：①合并恶性肿瘤等严重消耗性疾病；②合并血液系统疾病、急性感染性疾病、急性脑血管病变、活动性风湿免疫疾病；③严重肝、肾功能不全（丙氨酸氨基转移酶≥3倍正常值上限或已知肝硬化病史，肌酐清除率<30mL/min）；④妊娠或哺乳期女性。本研究经医院伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。
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本研究将诊断为STEMI、NSTEMI及UA患者归为ACS患者[3]，将诊断为冠状动脉粥样硬化、冠状动脉肌桥及冠状动脉慢血流患者归为非冠心病患者。
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1.2 方法
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1.2.1 收集一般资料
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包括年龄、性别、体重指数（body mass index， BMI）、既往史（心肌梗死、高血压、糖尿病、高脂血症、缺血性脑卒中）、个人史（吸烟、饮酒）、出院诊断 （ACS、SA、非冠心病）、入院时心功能分级（NYHA Ⅰ~Ⅳ级）。
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1.2.2 实验室检测
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患者入院当天测量身高、体重并于22：00后禁食禁饮，于次日6：00空腹用EDTA抗凝管留取静脉血约2mL，用NORMAN⁃2比浊分析仪免疫增强比浊法按照操作规范检测Lp⁃PLA2。另外，入院常规检测血常规、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯 （triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high⁃densi⁃ ty lipoprotein cholesterol，HDL⁃C）、低密度脂蛋白胆固醇（low⁃density lipoprotein cholesterol，LDL⁃C）、脂蛋白a、空腹血糖、电化学发光法检测高敏肌钙蛋白T（hs⁃cTnT）、Simpson法测量心脏彩超左室射血分数 （left ventricular ejection fraction，LVEF）。
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1.2.3 冠脉造影
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患者排除手术禁忌后，由有经验的手术医生采用Judkins法对患者进行左右冠脉造影（设备型号Philips UNIQ FD10）及必要时介入治疗。术中判断病变血管（冠状动脉主要分支包括前降支、回旋支、右冠状动脉狭窄≥50%，多支病变：存在≥2支病变血管）及狭窄程度等，并根据病变特点计算SYNTAX Ⅱ评分（http：//syntaxscore.com/）。
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1.3 统计学方法
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所有资料应用SPSS 23.0统计学软件处理。K⁃S检验评估计量资料是否正态分布。正态分布的计量资料用均数±标准差（ ± s）表示，非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，计数资料用百分率表示。对于连续型变量，如双变量均符合正态分布采用Pearson相关分析，不符合正态分布则采用Spearman秩相关分析。采用多重线性回归分析影响Lp⁃PLA2的临床因素。采用单因素Logistic回归分析判断Lp⁃PLA2与冠心病诊断、冠脉病变血管数及SYNTAX Ⅱ评分的关系，将其中P< 0.1的因素纳入多因素Logistic模型进一步分析。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分别评估Lp⁃PLA2对ACS、多支病变及SYNTAX Ⅱ 评分（≥23分及≥33分）的诊断价值。所有检验均为双侧检验，P< 0.05为差异具有统计学意义。
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2 结果
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2.1 一般资料、冠脉造影及实验室检测
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纳入患者的一般资料、冠脉造影及实验室检测结果见表1。123例患者年龄（63.80±9.88）岁，男88例 （71.5%），平均BMI（25.42±3.11）kg/m2，既往有心肌梗死病史16例（13.0%），合并高血压78例（63.4%），合并糖尿病28例（22.8%），合并高脂血症23例 （18.7%），合并缺血性脑卒中14例（11.4%），吸烟史55例（44.7%），饮酒史20例（16.4%）。诊断为ACS患者94例（76.4%），SA患者17例（13.8%）。多支病变患者65例（52.8%），SYNTAX Ⅱ评分23~32患者19例（15.4%），SYNTAX Ⅱ评分≥33分患者12例（9.7%）。Lp⁃PLA2经正态性检验为非正态分布，中位数为163.0（95.6，359.0）ng/mL。
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NYHA：纽约心功能分级；LAD：前降支；LCX：回旋支；RCA：右冠状动脉。
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2.2 Lp⁃PLA2临床影响因素分析
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Lp⁃PLA2与以下基线资料呈正相关：白细胞计数（r=0.208，P=0.021）、中性粒细胞计数（r=0.241，P=0.007）、中性粒细胞比值（r=0.239，P=0.008）、单核细胞计数（r=0.299，P=0.001）、空腹血糖（r=0.230，P=0.011）、hs⁃cTnT（r=0.441，P< 0.001）、NYHA分级（r=0.238，P=0.008），与LVEF呈负相关（r=-0.231，P=0.012）。
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2.3 Lp⁃PLA2与冠心病诊断相关性及预测价值
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不同诊断的患者Lp⁃PLA2水平如下：ACS患者318.0（151.5，658.0）ng/mL、SA患者120.5（100.0， 310.3）ng/mL、非冠心病患者100.0（96.5，113.3）ng/mL。 3组间Lp⁃PLA2总体比较差异有统计学意义（P< 0.001），ACS与SA比较、ACS与非冠心病比较Lp ⁃ PLA2差异均有统计学意义（P=0.001）。Lp⁃PLA2与冠心病诊断相关（r=0.401，P< 0.001）。
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ROC曲线显示，Lp⁃PLA2预测ACS的曲线下面积（area under the curve，AUC）=0.738，P< 0.001，诊断灵敏度为90.9%，特异度为47.8%（图1）。
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图1 Lp⁃PLA2预测ACS的ROC曲线
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Fig.1 ROC curve for Lp⁃PLA2in predicting ACS
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2.4 Lp⁃PLA2与冠脉病变血管数相关性及预测价值
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Lp⁃PLA2与冠脉病变血管数及多支病变均呈正相关（r分别为0.375、0.359，P均<0.001）。
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单因素Logistic回归分析显示，Lp⁃PLA2是多支病变的危险因素（P=0.001）；多因素Logistic回归分析显示，校正年龄、性别、吸烟、心肌梗死病史、高血压、糖尿病、空腹血糖、LDL⁃C、HDL⁃C、脂蛋白a后， Lp⁃PLA2是多支病变的独立危险因素（OR=1.004， 95%CI：1.001~1.006，校正后P=0.002）。
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ROC曲线显示，Lp ⁃ PLA2预测多支病变的AUC=0.704，P< 0.001，诊断灵敏度为80%，特异度为53.5%（图2）。
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图2 Lp⁃PLA2预测多支病变的ROC曲线
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Fig.2 ROC curve for Lp ⁃PLA2in predicting multi ⁃ vessel lesions
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2.5 Lp⁃PLA2与SYNTAX Ⅱ评分相关性及预测价值
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Lp ⁃ PLA2与SYNTAX Ⅱ评分（≤22分、23~32分、≥33分）呈正相关（r=0.303，P=0.001）。
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单因素Logistic回归分析显示，SYNTAX Ⅱ评分 ≥23分的危险因素为Lp⁃PLA2（P=0.001）、脂蛋白a （P=0.028）、空腹血糖（P=0.042），SYNTAX Ⅱ评分≥ 33分的危险因素为Lp⁃PLA2（P=0.003）、心肌梗死病史（P=0.038）、糖尿病史（P=0.025）、脂蛋白a（P=0.056）。多因素Logistic回归分析显示，校正上述因素后，Lp ⁃ PLA2是SYNTAX Ⅱ 评分 ≥23分（OR=1.003，95%CI：1.001~1.005，校正后P=0.011）及SYN⁃ TAX Ⅱ评分≥33分（OR=1.004，95%CI：1.001~1.007，校正后P=0.014）的独立危险因素。
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ROC曲线显示，Lp⁃PLA2预测SYNTAX Ⅱ评分 ≥23分的AUC=0.661，P=0.008，截断值为320ng/mL，诊断灵敏度为53.3%，特异度为81.7%（图3A）；Lp⁃ PLA2预测SYNTAX Ⅱ评分≥33分的AUC=0.688，P=0.033，截断值为482ng/mL，诊断灵敏度为58.3%、特异度为87.4%（图3B）。
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2.6 Lp⁃PLA2预测冠脉病变严重程度的亚组分析
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对有或无高血压及糖尿病的患者进行亚组分析，评估Lp⁃PLA2≥163.0ng/mL（中位数）对亚组人群冠脉多支病变及SYNTAX Ⅱ评分≥23分的预测价值。
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图3 Lp⁃PLA2预测SYNTAX Ⅱ评分≥23分（A）及≥33分（B）的ROC曲线
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Fig.3 ROC curves for Lp⁃PLA2in predicting SYNTAX Ⅱ score ≥23（A）and ≥33（B）
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表2 示，高水平Lp⁃PLA2所有入组患者多支病变的OR=2.455（95%CI：1.187~5.075，P=0.015），其中高血压患者多支病变的OR=2.800（95%CI：1.113~7.042，P=0.029）；表3示，高水平Lp⁃PLA2高血压患者SYNTAX Ⅱ 评分 ≥23分的OR=3.586（95%CI： 1.050~12.247，P=0.042），糖尿病患者SYNTAX Ⅱ评分≥23分的OR=18.000（95%CI：1.829~177.150，P=0.013）。因此，Lp⁃PLA2预测高血压患者发生多支病变及SYNTAX Ⅱ评分≥23分、预测糖尿病患者SYNTAX Ⅱ评分≥23分的价值更大。
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3 讨论
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本研究发现，Lp⁃PLA2可以有效预测冠脉病变严重程度，尤其是诊断ACS和多支病变的灵敏度和SYNTAX Ⅱ评分≥23分及≥33分的特异度较高，对高血压患者发生多支病变及SYNTAX Ⅱ评分≥23分、糖尿病患者SYNTAX Ⅱ评分≥23分的预测价值更大。
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既往研究报道，Lp⁃PLA2水平受性别、年龄和种族影响，男性Lp⁃PLA2水平高于女性，且随年龄升高而升高[5-6]。2012年美国临床内分泌医师协会指南推荐Lp⁃PLA2<200ng/mL为正常水平，200~223ng/mL为中度升高，≥223ng/mL为明显升高[7]。国内研究报道，Lp⁃PLA2水平>175ng/mL提示心血管事件风险增加[8]；Lp⁃PLA2预测STEMI患者死亡的最佳截断值为201.5ng/mL，灵敏度为88.5%，特异度为74.3%[9]。我国《脂蛋白相关磷脂酶A2临床应用专家建议》[10] 指出，目前尚无大规模研究报道中国人群Lp⁃ PLA2的参考区间，建议各实验室建立自己的参考区间。本研究采用免疫增强比浊法检测不同诊断患者Lp⁃PLA2中位数水平如下：ACS患者为318.0ng/mL、 SA患者为120.5ng/mL、非冠心病患者为100.0ng/mL； Lp⁃PLA2预测SYNTAX Ⅱ评分≥23分的截断值为320ng/mL，预测SYNTAX Ⅱ评分≥33分的截断值为482ng/mL，这些水平与上述指南推荐相符。
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本研究发现，ACS患者的Lp⁃PLA2水平显著高于SA及非冠心病患者，Lp⁃PLA2水平与冠脉病变血管数、SYNTAX Ⅱ评分有较好的相关性，尤其是对于高血压及糖尿病患者。Lp⁃PLA2是由动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞如单核细胞、巨噬细胞、T细胞和肥大细胞产生的，约70%的Lp⁃PLA2水解和氧化修饰的低密度脂蛋白（ox⁃LDL）颗粒产生溶血性卵磷脂和氧化游离脂肪酸等代谢产物，通过炎症链式反应引起内皮功能障碍、坏死和凋亡，导致动脉粥样硬化进展和斑块不稳定[11-12]。因此从机制上解释，Lp⁃PLA2水平升高可以预测冠脉病变严重程度。
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Li等[13] 报道STEMI及UA患者Lp⁃PLA2水平显著高于稳定性冠心病患者，Lp ⁃PLA2诊断ACS的AUC=0.719（95%CI：0.671~0.768），最佳截断值为306.4U/L，灵敏度67%、特异度69%。Yang等[14] 报道STEMI患者Lp ⁃PLA2水平显著高于NSTEMI及UA患者，ACS患者Lp⁃PLA2水平显著高于非冠心病患者，Lp⁃PLA2水平与Gensini评分呈正相关，且随着冠脉病变数增加而增加。以上研究结论与本研究基本一致。另外，本研究发现：①Lp⁃PLA2诊断ACS和多支病变的灵敏度和SYNTAX Ⅱ评分≥23分及≥33分的特异度较高；②Lp⁃PLA2对于高血压患者发生多支病变及SYNTAX Ⅱ评分≥23分、糖尿病患者SYNTAX Ⅱ评分≥23分有较好的预测价值，目前尚无类似研究结果报道。
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本研究存在以下几点不足：①单中心、小样本研究，可能存在一定偏倚，高水平Lp ⁃PLA2患者SYNTAX Ⅱ评分≥23分（P=0.053）及糖尿病亚组发生多支病变（P=0.069）风险较高，但尚未达统计学意义，需要扩大样本量进一步验证；②纳入患者平均年龄63.79岁，以男性（71.5%）、ACS（76.4%）患者为主，不能代表全部冠心病患者，可能对Lp⁃PLA2诊断灵敏度及特异度有一定影响；③可能存在影响Lp⁃ PLA2作为独立危险因素的其他混杂因素；④未采用精确度更高、稳定性更好的酶活性法检测Lp⁃PLA2活性水平，可能影响研究结果。
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综上所述，Lp⁃PLA2作为一种心血管炎症指标，对判断冠脉病变严重程度有较好的预测价值，尤其是对于高血压、糖尿病患者预测价值更大。临床上可以应用Lp⁃PLA2对疑诊冠心病、拟行冠状动脉造影术的患者进行预判，以便做好更充分的术前准备。今后可以扩大样本量、改进检测方法以进一步明确Lp⁃PLA2预测冠脉病变严重程度的参考值。
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摘要
目的：量化评估脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2，Lp⁃PLA2）水平预测冠脉病变严重程度的效果。方法：入选行冠状动脉造影及Lp⁃PLA2检测的患者共123例，评估Lp⁃PLA2对急性冠脉综合征（acute coronary syn⁃ drome，ACS）、多支病变及SYNTAX Ⅱ评分的预测价值。结果：Lp⁃PLA2与冠心病诊断、多支病变、SYNTAX Ⅱ评分等有相关性 （P均<0.05）。Lp⁃PLA2诊断ACS和多支病变的灵敏度较高（分别为90.9%、80.0%），诊断SYNTAX Ⅱ评分≥23分及≥33分的特异度较高（分别为81.7%、87.4%）。Lp⁃PLA2是多支病变、SYNTAX Ⅱ评分≥23分及≥33分的独立危险因素（OR分别为1.004、 1.003及1.004，P均<0.05）。亚组分析显示，Lp⁃PLA2水平升高可预测高血压患者多支病变（OR=2.800，P < 0.05）、高血压与糖尿病患者SYNTAX Ⅱ评分≥23分的风险较高（高血压亚组OR=3.586；糖尿病亚组OR=18.000，P均<0.05）。结论：Lp⁃PLA2可以有效预测冠脉病变严重程度，尤其是诊断ACS和多支病变的灵敏度和SYNTAX Ⅱ评分≥23分及≥33分的特异度较高，对高血压及糖尿病患者的冠脉病变预测价值更大。
Abstract
Objective：To quantitative assess the effect of lipoprotein associated phospholipase A2（Lp⁃PLA2）level in predicting the severity of coronary lesions. Methods：A total of 123 patients who underwent coronary angiography and Lp ⁃ PLA2 detection were enrolled to evaluate Lp⁃PLA2 level in predicting acute coronary syndrome（ACS），multi⁃vessel lesions and SYNTAX Ⅱ score. Results： Lp⁃PLA2 was correlated with the diagnosis of coronary artery disease，multi⁃vessel lesions and SYNTAX Ⅱ score（all P < 0.05）. Lp⁃ PLA2 had high sensitivity in predicting ACS（90.9%）and multi ⁃vessel lesions（80.0%），high specificity in predicting SYNTAX Ⅱ score ≥23（81.7%）and ≥33（87.4%）. Lp⁃PLA2 was an independent risk factor for multi⁃vessel lesions and SYNTAX Ⅱ score ≥23 and ≥33（OR=1.004，1.003 and 1.004，respectively，all P < 0.05）. Subgroup analysis showed that the higher concentration of Lp⁃PLA2 predicted the higher risk of multi ⁃vessel lesions in hypertension（OR=2.800，P < 0.05）and higher risk of SYNTAX Ⅱ score ≥23 in hypertension and diabetes patients（OR=3.586 and 18.000，respectively，both P < 0.05）. Conclusion：Lp⁃PLA2 can effectively predict the severity of coronary lesions，especially the sensitivity of ACS diagnosis and multi⁃vessel lesions and the specificity of SYNTAX Ⅱ score ≥23 and ≥33. The predictive value of Lp⁃PLA2 for coronary lesions is greater in hypertension and diabetes patients.
关键词
脂蛋白相关磷脂酶A2 ； 急性冠脉综合征 ； 多支病变 ； SYNTAX Ⅱ评分