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第43卷第4期
·566 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年4月
相比 Aducanumab 在早期 AD 患者淀粉样蛋白斑块 其他的治疗靶点。Cummings 等 ［39］ 对截至 2022 年
清除方面的优势。结果显示，治疗 6 个月后，Don⁃ 1 月25日clinicaltrials.gov注册的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期AD药物
anemab 组淀粉样蛋白斑块完全清除的患者比例 临床试验进行了汇总分析，并根据药物靶点和作用
（37.9%）显著高于Aducanumab组（1.6%），Donanemab 机制进行了分类。一共有143个AD药物在研，其中
组淀粉样蛋白斑块水平较基线下降的程度（65.2%） 疾病靶向调修治疗药物占83.2%，包括20种靶向淀粉
也显著高于 Aducanumab 组（17.0%）。以上结果表 样蛋白的药物、13 种靶向 Tau 蛋白的药物、23 种靶
明，治疗6个月时，Donanemab 清除脑内淀粉样蛋白 向干预炎症的药物、19种靶向突触可塑性的药物及
的能力比 Aducanumab 更强。该研究仍在进行中， 44 种针对氧化应激、神经递质等其他靶点的药物。
后续将公布治疗12个月和18个月的结果。 非药物治疗也是 AD 的重要治疗手段，此前有
相比Lecanemab和Donanemab取得的积极进展， 研究指出正念训练 ［40］ 和体育运动 ［41］ 会对认知产生
Gantenerumab 的疗效不尽如人意，其Ⅲ期临床试验 积极影响。然而一项基于585例中老年人的随机临
GRADUATE Ⅰ/Ⅱ中，接受Gantenerumab皮下注射治 床试验发现 ［42］ ，正念训练和/或体育运动干预 6 个
疗的患者，CDR⁃SB评分相比基线的变化分别为-0.31 月，对仅有主观认知功能下降的非痴呆老年人的认
（GRADUATE Ⅰ，P=0.095）和-0.19（GRADUATE Ⅱ， 知功能并没有显著影响。该研究下一阶段将继续
P=0.300），均无统计学意义。Gantenerumab 治疗并 追踪这些受试者5年，以了解正念训练和/或体育运
没有达到延缓临床认知衰退的主要终点，在淀粉样 动是否有助于减缓或预防未来的认知能力下降。
蛋白清除方面也没有达到预期效果，因此2022年底 除了已经进入临床试验的治疗方法，最新发表
该临床试验宣布终止 。 的一些研究也为 AD 治疗带来了新的希望。Iram
［34］
上述提到的 Aβ单克隆抗体药物虽然可以延缓 等 ［43］ 将年轻小鼠的脑脊液直接注入老年小鼠脑内，
认知下降、减轻淀粉样蛋白沉积，但这些免疫疗法 结果发现年轻脑脊液中的成纤维细胞生长因子 17
的不良反应也不容忽视，其中最常见是 ARIA。研 （fibroblast growth factor 17，FGF⁃17）可以激活血清反
究表明，Aβ单克隆抗体治疗可以触发 Fc 受体介导 应因子（serum response factor，SRF）信号通路，驱动
的促炎反应和非特异性免疫细胞活化 ［35］ ，神经炎症 肌动蛋白细胞骨架重排从而促进少突胶质细胞增
的过度激活可能会导致ARIA⁃E，同时引发小血管的 殖，改善老年小鼠的认知功能。此外，Xiong 等 ［44］ 发
损伤破裂导致 ARIA⁃H ［36］ 。为此，Jung 等 ［37］ 研发了 现，卵泡刺激素（follicle⁃stimulating hormone，FSH）会
一种新型融合蛋白，该蛋白是由Aβ单克隆抗体的单 激活CEBPβ/AEP通路，直接作用于海马和皮层神经
链可变片段与生长抑制特异性蛋白6（growth arrest⁃ 元，加速Aβ和Tau蛋白病理改变，损害认知功能，促
specific 6，Gas6）的受体结合域融合而成，故命名为 进AD发生进展。通过FSH特异性抗体或FSH基因
αAβ⁃Gas6。αAβ⁃Gas6可以通过TAM受体依赖性的 敲除阻断 FSH 的作用后，可以挽救 AD 相关病理进
吞噬作用选择性清除淀粉样斑块，该过程不会诱发 展及认知减退。该研究为女性AD高易感性提供了
NF⁃κB 介导的炎症反应或神经胶质增生。此外， 理论依据，也为AD治疗提供了新思路。
αAβ⁃Gas6 还可以通过激活小胶质细胞和星形胶质
4 AD的风险因素及预防研究
细胞的吞噬作用来诱导 Aβ的协同清除，从而改善
AD 模型小鼠的认知行为症状，同时减少突触消除 在 AD 筛查手段尚未普及、药物治疗效果尚未
和微出血等不良反应。 被Ⅳ期临床验证且治疗费用高昂的现状下，做好一
近期 Tau 蛋白靶向药物研发也取得了一定进 级预防依然是降低AD疾病负担的关键手段。数据
展 。 HMTM（hydromethylthionine mesylate）是 一 种 显示 ［45］ ，一些发达国家的痴呆发病率在10年内出现
新型口服 Tau 蛋白聚集抑制剂，其Ⅲ期临床试验 了下降趋势，可能归因于近年来污染物暴露减少、
LUCIDITY 包括12个月的双盲安慰剂对照治疗阶段 生活方式改善、教育程度提高等因素。最新研究证
和 12 个月的开放标签治疗阶段 ［33］ 。第一阶段已完 实，健康的生活方式（包括健康饮食、认知活动、体
成，结果显示，HMTM 可以持续改善MCI 及AD 患者 力运动、社交活动、不吸烟、不饮酒或少量饮酒）可
的认知功能，并降低患者的脑萎缩速率 ［38］ 。该研究 以延长人类寿命 ［46］ 、延缓认知功能减退 ［47］ 。未来需
仍在进行中，后续将公布第二阶段的结果。 要更多纵向研究及临床试验明确这些健康生活方
AD发病机制复杂，除Aβ和Tau之外，还有很多 式在延缓AD发病进展方面的作用。
