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第43卷第5期
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              深刻影响着 NK 细胞的活化和效应功能                  ［60］ 。虽然     同时，很有可能得益于 PD⁃1/PD⁃L1 的阻断，逆转
              PD⁃1免疫检查点最初是在T淋巴细胞中发现的，但                          HCC 肿瘤微环境对 CAR⁃NK 的负调节作用，从而恢
              现已证明NK细胞同样表达PD⁃1受体               ［61］ 。除了T细       复NK细胞的功能。
              胞相关通路外，PD⁃1检查点抑制剂还可能通过激活                          4.2  联合NKG2A/HLA⁃E抑制剂
              NK 细胞来增强先天免疫系统。近期一项Ⅱ期临床                                NK 细胞通过表达一系列的免疫受体来识别肿
              试验意在通过检测NK细胞的耗竭/增殖来评估PD⁃1                         瘤细胞，从而维持NK细胞的活化和耐受，NKG2A是
              抑制剂对肿瘤患者NK细胞功能的影响。PD⁃1与瘤                          NK 细胞表面重要的抑制性受体              ［51］ 。在肿瘤微环境
              内 NK 细胞功能的紊乱密切相关，PD⁃1 NK 细胞较                      的影响下，HCC 患者肿瘤细胞表面高表达 NKG2A
                                                 +
                  -
              PD⁃1 NK 细胞释放 IFN⁃γ的能力更弱，同时 CD107a                 的配体HLA⁃E     ［67］ 。HLA⁃E 是一种非经典MHC Ⅰ类
              的表达量更低       ［62-63］ 。另外，在肿瘤微环境的影响                蛋白，NKG2A通过结合HLA⁃E，向NK细胞传递负调
              下，HCC 患者肿瘤细胞表面高表达 PD⁃1 的配体                        控信号，抑制 NK 细胞的因子分泌和细胞毒性                   ［68-69］ 。
                    ［64］                                              ［67］
              PD⁃L1   ，从而抑制表达 PD⁃1 的 CAR⁃NK 细胞的                 Sun 等   研究发现 HCC 患者外周血中和瘤内的 NK
              功能。                                               细胞表面的 NKG2A 表达升高会引起 NK 细胞的耗
                  通过封闭 PD⁃1/PD⁃L1 信号通路来逆转 T 细胞                  竭，表现为细胞因子分泌的减少和杀伤能力的减
              的功能，开启了免疫治疗的新纪元                ［65］ 。之前认为阻        弱，进而影响 HCC 患者的总生存期。另外，免疫微
              断 PD⁃1/PD⁃L1 通路的作用多数体现在恢复 T 细胞                    环境中的巨噬细胞和树突状细胞会释放大量的 IL⁃
              的功能上，但由于许多肿瘤丢失了人类白细胞抗原                            12，IL⁃12 的释放导致 HCC 患者的 NKG2A 表达明显
                                                                                                ［58］
             （human leukocyte antigen，HLA）且不表达新抗原，导             增高，进而诱导NK细胞功能的耗竭 。
              致CD8 T细胞并不能识别肿瘤细胞，从而难以得益                               正因如此，NKG2A/HLA⁃E 也作为肿瘤微环境
                    +
              于PD⁃1/PD⁃L1通路的阻断作用。而NK细胞虽不表                       中的新检查点而备受关注。近期，Kamiya等                  ［58］ 设计
              达肿瘤特异性的识别受体，但可以识别HLA丢失的                           了一种缺乏NKG2A 的高功能NK 细胞，以此来绕过
              肿瘤细胞（HLA低表达的肿瘤往往表达高水平的PD⁃                         HLA⁃E 的负调控。这种使用逆转录病毒载体制备
                                                     ［66］
              L1），从而受益于PD⁃1/PD⁃L1通路的阻断作用 。                      的NKG2A   null  NK细胞消除了NKG2A的表达，载体来
                  利用 PD⁃1 阻断剂恢复 NK 在 HCC 肿瘤微环境                  自于和内质网保留域相连的 NKG2A 抗体的 ScFv
              中的作用，极有可能是未来极具前景的免疫疗法。                            段。实验表明，NKG2A         null  NK 细胞对表达 HLA⁃E 的
              Hsu等 ［55］ 通过小鼠肿瘤模型发现，活化的NK细胞表                     肿瘤细胞具有明显更高的细胞毒性。NKG2A 的下
              达 PD⁃1，并且 PD⁃L1 肿瘤细胞与 PD⁃1 结合会抑制                  调解除了 HLA⁃E 的负调控，使得 NK 细胞分泌细胞
                                 +
              NK 细胞介导的对肿瘤的免疫反应，通过阻断 PD⁃1/                       因子增多。同时，NKG2A 的下调也会增加 ADCC
              PD⁃L1就能够有效激活NK细胞的反应性。NK细胞                         活性，并抑制 IL⁃12 对 NKG2A 的上调。在随后的免
              得益于 PD⁃1/PD⁃L1 的阻断作用主要表现在细胞因                      疫 缺 陷 小 鼠 模 型 中 ，相 较 于 NKG2A NK 细 胞 ，
                                                                                                    +
              子如 IFN⁃γ的释放增多，同时表达更多的活化指标                         NKG2A  null  NK细胞更为有效地降低了肿瘤负荷并显
                    ［55］          ［56］
              CD107a   。日前Lin等       开展的一项临床试验也证                著提升了小鼠的存活率。
              明了帕博利珠单抗（PD⁃1单抗）联合NK细胞在晚期                              在另一项相关研究中，Andre 等           ［59］ 揭示了联合
              肿瘤患者中的安全性和有效性。Lin 等将患者随机                          NKG2A单抗的联合疗法具有强大的抗癌潜力，阻断

              分配到 A 组（帕博利珠单抗联合 NK 细胞治疗）和 B                      NKG2A 可增强体内 NK 细胞的免疫活性，从而提高
              组（仅给予帕博利珠单抗治疗）。结果表明A组患者                           抗肿瘤反应。研究者们开发出一种人源化的抗
              的中位生存期（15.5个月）优于B组（13.3个月）。此                      NKG2A 抗体（莫那利珠单抗）来进行实验。在动物
              外，A 组中接受多疗程 NK 细胞输注的中位生存期                         实验中，研究者们按治疗方式将小鼠分为单独用药
             （18.5 个月）优于接受 NK 细胞单疗程输注的患者                        组、联合用药组和对照组。结果相较于对照组，单
             （13.5个月）。                                          独用药组的小鼠存活率为40%，而联合用药的存活
                  总之，肿瘤微环境中PD⁃1/PD⁃L1信号通路会抑                     率高达75%。在Ⅱ期临床试验中，研究者们发现联
              制 NK 细胞发挥功能效应，如细胞毒性和细胞因子                          合莫那利珠单抗的联合疗法能够获得 31％的客观
              的分泌功能等      ［57］ 。因此，和PD⁃1/PD⁃L1抑制剂联合             缓解率，使50%患者的病情得到稳定控制，更有1例
              的 CAR⁃NK 在保持原有的对 HCC 的特异靶向性的                      患者的病灶完全消失，显示出了较高的缓解率和持
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