Page 135 - 南京医科大学学报自然科学版

第44卷第3期 陈 玲，张 群，何梦钰，等. 间质性肺疾病合并肺癌的机制及治疗进展［J］.
2024年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：423-428 ·425 ·

［29］
胞肺癌合并ILD患者接受化学治疗后的疾病缓解率、 PD⁃L1）抑制剂治疗的ILD发生风险高 。
［20］
无进展生存期、总生存期差异无统计学意义 。尽管
3 ILD合并肺癌患者的“双靶”治疗进展
化疗相关AE⁃ILD不常见，但其仍是肺癌治疗中潜在
的致命并发症，有必要对准备行化疗的肺癌合并 ILD合并肺癌的治疗具有挑战性，肺癌手术、放
ILD患者进行充分评估。胸部CT表现为普通型ILD 化疗、靶向及免疫治疗均可导致ILD及AE⁃ILD。鉴
的患者，化疗更易发生 AE⁃ILD（30% vs. 8%，P= 于肺癌与 ILD 存在相似的突变基因、细胞活动过
0.005） 。不同化疗方案的 AE⁃ILD 发生风险存在 程、生长因子、信号通路等，阻断肺癌及 ILD 共同发
［21］
差异，含铂的化疗方案 AE 发生率小于非铂类方案 病机制的药物可同时治疗肺癌及 ILD，具有良好应
（10.3% vs. 26.5%），其中顺铂、卡铂、依托泊苷、紫杉 用前景。
醇、长春瑞宾、多西他赛、吉西他滨、长春地辛相关 3.1 靶向TGF⁃β信号通路
AE⁃ILD 发病率分别为 16.5%、8.0%、5.6%、12.3%、 TGF⁃β功能障碍与纤维化、肿瘤等疾病密切相
［22］
19.6%，31.6%、16.7%、5.9% 。 关。TGF⁃β促进成纤维细胞、上皮细胞、周细胞等转
2.4 靶向治疗 化为肌成纤维细胞，调节细胞外基质重塑，发挥促
表皮生长因子受体（epidermal growth factor re⁃ 纤维化作用 ［30］ 。肿瘤发展早期阶段，TGF⁃β诱导细
ceptor，EGFR）是 NSCLC 最常见的突变，EGFR⁃酪氨 胞周期停滞及细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，当癌基因
酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）相关 激活和/或抑癌基因失活后，肿瘤细胞对TGF⁃β诱导
［23］ ［31］
ILD 发生率为 0~5.7% 。男性、吸烟、IPF、肺功能 的抗肿瘤作用不敏感，出现不可控地增殖 。TGF⁃β
差、放疗、低血清球蛋白是靶向治疗中诱发 AE⁃ILD 诱导肿瘤细胞发生上皮⁃间充质转化，促进肿瘤细胞
的危险因素 ［24］ 。EGFR⁃TKI 联合其他治疗方案可 侵袭、转移 ［12］ 。TGF⁃β激活 CAF，刺激血管生成，促
增加 ILD 及 AE⁃ILD 的发生风险。吉非替尼单药治 进细胞因子分泌、细胞外基质沉积，抑制免疫细胞，
疗时 AE⁃ILD发病率为0.6%，而联合卡铂、培美曲塞 参与构建肿瘤微环境 ［31］ 。多种靶向TGF⁃β信号通路
治疗时 AE⁃ILD 发病率为 2.4% ［25］ 。EGFR⁃TKI 与放 的药物被研发应用于肿瘤或纤维化疾病中，目前部
射治疗联用可增加放射性肺炎发生风险，联用时 分药物已进入临床前及临床研究阶段，如Fresolimu⁃
间大于 20 d 是 2 级以上放射性肺损伤的独立预测 mab（GC1008）、Galunisertib（LY2157299）、Vactosertib
［32］
因素 ［26］ 。目前接受靶向治疗的ILD合并肺癌患者研 （TEW⁃7197）、Trabedersen（AP12009）等 。吡非
究较少，需进一步评估靶向治疗对 ILD 合并肺癌患 尼酮是一种TGF⁃β1及其他生长因子抑制剂，具有抗
者的相关风险及开发相关模型筛选ILD合并肺癌靶 炎、抗纤维化等作用，被用于治疗IPF ［33］ 。吡非尼酮
向治疗的人群。 还具有抗肿瘤作用，可抑制免疫功能正常荷瘤小鼠
2.5 免疫治疗 的肿瘤生长，其机制可能与增加细胞毒性 T 淋巴细
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibi⁃ 胞、减少髓系抑制性细胞，激活抗肿瘤免疫反应有
tors，ICI）是目前部分晚期 NSCLC 的一线治疗方案。 关 ［34］ 。吡非尼酮联合手术、放化疗、免疫治疗等具
一项荟萃分析研究显示，与未合并 ILD 的肺癌患者 有治疗ILD合并肺癌的前景。吡非尼酮可预防术后
相比，合并 ILD 的肺癌患者 ICI 相关肺炎发病率更 AE⁃IPF的发生，研究发现与仅接受手术的肺癌患者
高，但通常病情较轻，易于控制，两者客观缓解率及 相比，术前口服吡非尼酮者术后30 d（10.5% vs. 0%）
［35］
疾病控制率差异无统计学意义 ［27］ 。而另一项荟萃 及90 d（21.1% vs. 3.2%）AE⁃IPF发生率显著降低 。
分析发现合并 ILD 的 NSCLC 患者 3 级以上 ICI 相关 动物模型研究发现，放射治疗后接受吡非尼酮的小
肺炎发生率高达12%，ICI用于一线及二线以上治疗 鼠肺组织胶原蛋白沉积及纤维化程度更轻，存活时
时合并 ILD 患者的客观缓解率分别为 67%和 26%， 间更长，死亡率更低，因此吡非尼酮可能改善放射
作者认为合并ILD的患者应慎用ICI，二线以上应用 性肺损伤 ［36］ 。体外研究发现，吡非尼酮还可增加肺
ICI 时可能风险大于获益 ［28］ 。ILD、哮喘、COPD、放 癌细胞对紫杉醇或紫杉醇+卡铂的敏感性，包括抑
疗、联合治疗、鳞癌、肺功能差、呼吸困难、肺部感染 制细胞增殖，促进细胞凋亡，且吡非尼酮联合紫杉

是ICI相关ILD的危险因素，程序性死亡受体⁃1（pro⁃ 醇或紫杉醇+卡铂对非肿瘤细胞无明显细胞毒性作
grammed death receptor⁃1，PD⁃1）抑制剂治疗较程序 用 ［37］ 。一项纳入 14 例肺癌合并 IPF 的队列研究发
性死亡配体⁃1（programmed death receptor ligand⁃1， 现，吡非尼酮联合基于卡铂化学治疗或 ICI 治疗的