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第44卷第4期 喻 悦，王瑜亮，张 晓. 葡萄糖代谢重编程在胰腺癌耐药中的研究进展［J］.
2024年4月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（04）：524-535，572 ·527 ·

肿瘤组织和血清中 HK2 的表达量有一定程度的增 3.1.4 GLUT
加，HK2 通过电压依赖性阴离子通道与线粒体结 GLUT 为糖酵解过程中的转运体，负责将葡萄
合，抑制或关闭线粒体通透性转换孔，抑制细胞色 糖通过细胞膜运输到细胞质中。Kooshki 等 ［48］ 研究
素c等凋亡因子的释放，抑制细胞凋亡，促进化疗耐 发现编码 GLUT1 蛋白的 GLUT1 或 SLC2A1 均在胰
药。Xie 等 ［39］ 研究发现 2⁃磷脂酰肌醇⁃3 激酶（2⁃ 腺癌细胞中高表达，并与临床预后不良相关。肿瘤
phosphatidylinositol⁃3 kinase，PI3K）/丝氨酸⁃苏氨酸蛋 中大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma
白激酶（RAC⁃α serine/threonine⁃protein kinase，Akt）/ viral oncogene homolog，KRAS）、MYC原癌基因（MYC
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapa⁃ proto⁃oncogene bHLH transcription factor，c⁃MYC）和
mycin，mTOR）途径也能增强 HK2 与线粒体膜的结 HIF⁃1α的激活可上调GLUT1的表达，GLUT1的过表
合，从而诱导耐药。此外，Cheng 等 ［40］ 研究发现HK2 达则可激活NF⁃κB和mTOR参与化疗耐药。
的上调可进一步增加糖酵解通量，提高 ATP 水平， 3.1.5 HIF⁃1α
并与 HIF⁃1α相互作用触发胰腺癌化疗耐药。2⁃脱 HIF⁃1α是在缺氧条件下分泌增多的一种核蛋
氧⁃D ⁃葡萄糖（2⁃deoxy⁃D⁃glucose，2⁃DG）是一种不可 白，在常氧条件下易降解。可诱导 GLUT 和糖酵解
代谢的葡萄糖类似物，是 HK 的抑制剂，Penny 等 ［41］ 关键酶基因的表达，并诱导肿瘤从氧化磷酸化到
将 2⁃DG 联合吉西他滨或奥沙利铂则可提高胰腺癌 有 氧 糖 酵 解 的 代 谢 转 化 。 癌 基 因 信 号 通 路 如
细胞的化疗敏感性。 PI3K/Akt 和 MAPK/ERK 是 HIF⁃1α的上游信号 ［49］ 。

3.1.2 PFK HIF⁃1α进入细胞核后，作为转录因子结合到相应的
PFK能够将果糖⁃6⁃磷酸（fructose⁃6⁃phosphate，F 靶序列上，进一步通过促进糖酵解关键酶和转运蛋
⁃6⁃P）转化为葡萄糖⁃1，6⁃二磷酸，PFK 有 PFK1 和 白的转录来增强糖酵解，以及通过减少ROS积累来
［50］
PFK2 两种亚型。其中 PFK2 也称为 6⁃磷酸果糖⁃2⁃ 抑制线粒体呼吸，降低化疗敏感性。Xi等 研究发现
激酶/果糖⁃2，6⁃二磷酸酶（6⁃phosphofructo⁃2⁃kinase/ 人平衡核苷转运蛋白 1（human equilibrative nucleo⁃
fructose⁃2，6⁃bisphosphatase，PFKFB），有 4 种亚型， side transporter 1，hENT1）是吉西他滨进入细胞所需
PFK2 催化的反应是将 F⁃6⁃P 磷酸化为果糖⁃2，6⁃ 的核苷转运体，hENT1 可以通过抑制 HIF⁃1α介导
二磷酸（fructose⁃2，6⁃bisphosphatase，F⁃2，6⁃BP）， 的糖酵解来恢复胰腺癌细胞对吉西他滨的化疗敏
而 F⁃2，6⁃BP 是糖酵解的关键酶 PFK1 的变构激活 感性。Liu 等 ［51］ 研究发现脯氨酸 4⁃羟化酶亚基α1
剂。Ozcan 等 ［42］ 研究发现，PFKFB2 和 PFKFB3 在 （prolyl 4⁃hydroxylase subunit alpha⁃1，P4HA1）与HIF⁃
胰腺癌中均呈过表达趋势，能催化 F⁃2，6⁃BP 的生 1α存在正反馈通路引起耐药，沉默P4HA1基因可显
成，影响糖酵解活性和细胞增殖。Minchenko 等 ［43］ 著改善胰腺癌细胞耐药。Shukla 等 ［52］ 研究发现
研究表明 PFKFB3 定位于细胞核中，是 HIF⁃1α的 MUC1是一种致癌黏蛋白，可通过Akt通路调节多药
下游靶标。 耐药基因表达，进一步增加 HIF⁃1α的稳定性，降低
3.1.3 PKM 胰腺癌细胞对吉西他滨和5⁃Fu 的敏感性。Xu 等 ［53］
PKM 能够将丙酮酸转化为乙酰辅酶 A，从而 研究发现 HIF⁃1α的长链非编码 RNA 也可通过 Akt/
产生更多的 ATP 分子，为细胞提供能量。Li 等 ［44］ YB1/HIF⁃1α通路促进胰腺癌细胞对吉西他滨的耐
和 Christofk 等 ［45］ 研究发现 PKM1 转化为 PKM2 是有 药。Gao 等 ［54］ 联合 HIF⁃1α抑制剂地高辛应用于胰
氧糖酵解和促进肿瘤发生的标志。PKM2在细胞质 腺癌治疗，在细胞和动物研究中均显示出能逆转
和细胞核中均有活性，可以促进肿瘤细胞的转移， 吉西他滨耐药。以上研究表明 HIF⁃1α是参与代谢
诱导化疗耐药。Calabretta 等 ［46］ 发现胰腺癌中多嘧 重编程从而导致胰腺癌化疗耐药的重要蛋白，也是
啶结合蛋白（polypyrimidine tract⁃binding protein 1， 潜在的治疗靶点。
PTBP1）的上调促进了PKM2的产生，从而导致吉西 3.2 糖代谢重编程参与胰腺癌耐药的信号通路
他滨耐药。 Feng 等 ［47］ 研究发现 PKM2 还通过抑制 3.2.1 葡萄糖代谢相关通路

p38⁃丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activated protein 在胰腺癌细胞有氧糖酵解升高的过程中，
kinase，MAPK）导致 P53 失活，引起吉西他滨耐药， GLUT1 的表达增加，葡萄糖摄取速度增加，糖酵解
而下调PKM2显著增强吉西他滨诱导的胰腺癌细胞 限速酶基因如 HK1/2、PFK⁃1、PKM 等表达上调，增
的凋亡。 强了糖酵解 ［55］ 。Li等 ［56］ 利用胰腺癌类器官研究，发