PSD95-nNOS解耦联剂ZL006衍生物的设计、合成及神经保护活性研究
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作者:
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南京医科大学药学院

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基金项目:

国家自然科学基金项目(面上项目,重点项目,重大项目);;国家自然科学青年基金项目;江苏省高校自然科学研究面上项目;江苏省博士后科研资助计划项目


Design, Synthesis and Biological Evaluation of 4-((3,5-dichloro-2-hydroxybenzyl)amino)-2-hydroxybenzoic acid (ZL006)Analogs as Neuroprotective Agents
Author:
Affiliation:

School of Pharmacy Nanjing Medical University

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    摘要:

    目的:探究突触后密度蛋白95(PSD95)-神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)解耦联剂ZL006(1)的构效关系,探明其解偶联机制。方法:以前期研究发现的PSD95-nNOS解耦联剂ZL006(1)为先导化合物,通过对其亲脂端、连接臂和水杨酸结构三部分进行修饰,设计合成了四个系列共21个ZL006衍生物,其结构均经1H NMR 、13C NMR和ESI-MS 确认。采用LDH实验测试衍生物对谷氨酸诱导损伤的人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)的保护作用,同时通过CCK-8染色法测试了化合物的细胞毒性。结果:大部分化合物对细胞具有保护活性,其中化合物5e和27a与阳性对照化合物ZL006的神经保护活性相当(51.24% 、48.42% @10 μmol/L),化合物23表现出优于ZL006的细胞保护活性(54.34% @10 μmol/L、 29.58% @1 μmol/L),并表现出较低的细胞毒性(2.85% @ μmol/L)。结论:本研究丰富了PSD95-nNOS解耦联剂的结构类型,并对其应用于神经保护提供了借鉴。

    Abstract:

    Objective:The aim of the study was to explore the structure-activity relationship of PSD95-nNOS decoupling agent ZL006(1), and the mechanism of decoupling. Methods:Based on the PSD95-nNOS protein-protein interaction inhibitor ZL006 reported by our group, four series of 21 novel ZL006 derivatives were designed and synthesized by modifying its lipophilic part, linker and Salicylic acid structure. All the structures were confirmed by 1H NMR, 13C NMR and ESI-MS. Results:A comprehensive structure-activity analysis identified a potent inhibitor 23, with 54.34% cytoprotective activity @ 10 μmol/L in a LDH experiment on SH-SY5Y cells. At the same time, CCK8 assay showed these compounds displayed low toxicities against SH-SY5Y. Conclusion:This study not only enriches the diversity of chemical structures suitable for PSD95-nNOS protein-protein interaction but also provides a useful tool to further explore the neuroprotection therapeutic potential.

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  • 收稿日期:2022-03-18
  • 最后修改日期:2023-02-27
  • 录用日期:2023-05-10
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