甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone syndrome，RTH）是甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）基因突变导致的罕见综合征。根据突变受体亚型不同，可分为TRα基因突变致RTH和TRβ基因突变致RTH。其中，RTH患者的临床表现存在高度异质性，可表现为甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退或者二者症状同时出现。既往研究中，已有TRβ基因新发突变所致RTH的报道，但是既往报道的患者/患儿的发病年龄偏大，本文对1例年龄为48d，以频繁呕吐为首发表型，由TRβ基因新发变异导致的RTHβ患儿的临床特征、实验室检查资料、随访结果以及基因检测结果进行总结报道，以指导临床。

1 病例资料

患儿，女，出生后即出现频繁呕吐，为奶液，食欲正常，大小便量正常。患儿系第2胎第2产，孕36周早产，出生体重2.95kg，患儿父母及哥哥体健，无甲状腺疾病史。患儿出生后第7天血拓片筛查促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）为12.03 μU/mL，第23天召回复查TSH为12.57 μU/mL。未予以特殊处理。

该患儿48d时入院，体温36.8℃，心率140次/min，呼吸25次/min，体重4.9kg，身长55cm，颈围20cm，双眼球无突出，甲状腺未触及肿大。入院查甲状腺功能（罗氏公司，德国）提示：三碘甲状腺氨酸（TT3） 4.89nmol/L（正常范围：1.42~3.80nmol/L）；游离三碘甲状原氨酸（FT3）17.70pmol/L（3.69~8.46pmol/L）； 甲状腺素（TT4）263.4nmol/L（76.6~189.0nmol/L）； 游离甲状腺素（FT4）72.3pmol/L（12.3~22.8pmol/L）； TSH 5.79 μU/mL（0.70~5.97 μU/mL）；抗甲状腺过氧化物酶抗体（Tpo⁃Ab）7.96U/mL（0~13U/mL）；甲状腺球蛋白抗体（Tg⁃Ab）< 10U/mL（0~38U/mL）；促甲状腺受体抗体（TR⁃Ab）0.30U/L（< 1.75U/L）；甲状腺超声提示：右叶横径9mm，前后径8mm；左叶横径10mm，前后径9mm；峡部前后径2.5mm；甲状腺形态饱满，包膜完整，腺内回声均匀，甲状腺内未见明显异常血流显示；垂体核磁提示：垂体高度约为5.6mm，前后叶信号未见明显异常（图1）。

患儿入院后完善血常规、血生化、细胞免疫等检查。实验室指标检测严格执行质量保证/质量控制（QA/QC），严格遵守实验室的标准化操作程序 （SOPs），保证所得结果的重现性和稳定性。采集患儿及父母静脉血5mL，委托北京迈基诺医学检验所对患者及其家人进行全外显子组基因检测，进一步采用Sanger测序验证，并同时检测父母相应变异位点，分析变异来源。在1000genomes（千人基因组）、 ESP6500（NHLBI Exome Sequencing Project）、EXAC （The Exome Aggregation Consortium）和EXAC ⁃ EAS （EXAC约4 000东亚人数据）查询变异情况，根据美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）发布的变异解读指南进行致病性分析。

患儿入院后完善血常规、血生化、细胞免疫等实验室检查。结果提示：患儿各项生理指标处于正常水平（表1）。基因测序结果显示：患儿TRβ基因第10外显子存在变异，变异为c.1303C> T（编码区第1 303号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶），导致氨基酸改变（p.H435Y，第435号氨基酸由组氨酸变异为酪氨酸），为错义突变。根据ACMG指南，该变异初步判定为疑似致病性变异（likely pathogenic）。经家系验证分析，患儿父亲和患儿母亲该位点均无变异（图2）。此变异为自发突变（PS2），在正常人群数据库中为低频变异（PM2）；生物信息学蛋白功能预测软件SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、 GERP++、REVEL分别预测为有害、有害、有害、有害、有害（PP3），HGMD数据库未有该位点的相关性报道。根据患儿临床表现及基因检测结果，该患儿诊断为RTH。

患儿住院1周，呕吐症状好转后出院，住院期间及出院后予以盐酸普萘洛尔片，每次1.5mg口服，每8h 1次。出院1个月后随访患儿，偶有吐奶，复查甲状腺功能提示：TT3 4.58nmol/L；FT3 18.64pmol/L； TT4 276.00nmol/L；FT4 78.77pmol/L；TSH 3.01μU/mL； Tpo⁃Ab9.49U/mL；Tg⁃Ab<10.0U/mL，心率约120次/min，停用盐酸普萘洛尔片。出院11个月后随访患儿，患儿1岁，无呕吐，大便1~2次/d，身长75cm，体重10kg，可扶走，会表达2~3字词，双眼球无突出，甲状腺未触及肿大，复查甲状腺功能提示：FT3 8.15pmol/L； FT4 36.79pmol/L；TSH 4.29μU/mL；Tpo⁃Ab 0.00U/mL； Tg⁃Ab 0.54U/mL，心率约110次/min。患儿治疗前后甲功变化见图3。复查血常规、血生化、细胞免疫等生理指标，结果提示：患儿各项生理指标处于正常水平（表1）。

2 讨论

RTH是由于TRα基因或TRβ基因突变导致的罕见综合征，在4万~5万人中有1例发生^[1-2]。第1例RTH是由Refetoff等在1967年报道，研究至今，全世界大约有1 000个家庭出现了3 000例病例。RTH的临床表现多样，部分患者完全无症状，有些患者可能表现出甲状腺激素（thyroid hormone，TH）升高的迹象，如心动过速和多动症，还有些患者表现出TH减少的症状，如生长迟缓和学习障碍^[3]。新生儿RTH报道很少，尤其是合并频繁呕吐的RTH尚未见报道。在此，本文报告1例RTH合并呕吐的新生儿病例。

该新生儿出生后2次足跟血拓片筛查未通过 （TSH> 10 μU/mL），未予以特殊处理，生后有频繁吐奶，来本院查甲状腺功能全套提示TT3、FT3、TT4、 FT4增高，TSH未受抑制，处于正常高限，Tpo⁃Ab、 Tg⁃Ab和TR⁃Ab阴性，甲状腺超声提示甲状腺发育正常，MRI提示垂体大小正常，其余各项指标处于正常范围。全外显子组基因检测提示患儿TRβ基因第10外显子错义变异，编码区第1 303号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶，导致第435号氨基酸由组氨酸变异为酪氨酸。患儿父亲和母亲该位点均无变异，此变异为自发突变。

TH在体内通过与3个高度同源TR亚型（TRα、 TRβ1和TRβ2）结合发挥作用，而TR由2个人类TRα基因（位于17q11.2）或TRβ 基因编码（位于3p24.2）。TR的组织分布不同，TRα主要在骨骼肌表达；而垂体和下丘脑主要表达TRβ，涉及此亚型突变的RTH通常表现为下丘脑-垂体-甲状腺轴负反馈缺陷，在TH增加时TSH未被抑制。国内曾报道患儿TRβ基因第10外显子变异，并指出TRβ基因绝大多数为点突变^[4-5]，且集中以第9、10外显子变异报道为主。成人RTH患者的临床诊断表现中，甲状腺肿是最常见的，其次是高血压^[6]，儿童RTH患者的临床表现具有一定的可变性，并没有新生儿在出生时或以后出现甲状腺肿^[7]。本例报道是中国人群中首次报道TRβ 基因c.1303突变的病例，该病例发病年龄小，为新生儿发病，且以呕吐为主要表现。因此，推测该例患儿呕吐可能是突变的TRβ基因和正常TRα基因引起患者甲状腺功能亢进的表现。

此外，既往一项欧洲的研究表明，6例新生儿RTH中有4例在当地由先天性疾病筛查中诊断出来，同时他们计算了当地（西班牙巴斯克地区）新生儿筛查项目检测到的RTH的发病率，每18 750个活产新生儿中就有1例^[8]。本文报道的这例新生儿出生后筛查TSH增高，也提示存在甲状腺疾病的可能。

目前还没有方法来治疗RTH患者甲状腺受体的缺陷，关于甲状腺药物治疗，研究主张只有存在明显症状的患者才应该接受甲状腺药物治疗，特别是在幼儿中，治疗需要仔细监测，以避免生长迟缓和/或认知退化^[7]。本例患儿住院期间及出院后并没有服用抗甲状腺药物，仅予以β受体阻滞剂盐酸普萘洛尔片口服，呕吐症状明显好转，1个月后复查甲状腺功能，TSH降至3.01 μU/mL，心率120次/min左右，停用盐酸普萘洛尔片，对患儿进行随访，1岁时生长发育和神经行为发育正常，各项生理指标也处于正常水平。

本例患儿为中国人群中首次报道TRβ 基因c.1303突变的病例。更重要的是，这是首例以呕吐为RTH主要表现的新生儿。如果对RTH这种疾病不熟悉，在发现患儿TH水平升高时，很可能会将其误诊为甲状腺功能亢进症^[9]，重点强调该类疾病患儿TSH水平不降低，此外，对于新生儿，呕吐可作为一种新的RTH表型，对于生后频繁呕吐的新生儿，需动态监测甲状腺功能，如存在甲状腺激素抵抗现象，对TRβ基因进行全外显子测序可有助于诊断。

参考文献