骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（myelo⁃ dysplastic/myeloproliferative neoplasms，MDS/MPN）是一组罕见的血液系统恶性肿瘤，兼具MDS和MPN的特征，通常发生于老年人，具有显著的形态学、细胞遗传学、分子学和临床异质性，以及向急性髓系白血病 （acute myeloid leukemia，AML）转化的固有风险^[1]。根据世界卫生组织（world health organization，WHO） 2016年修订的MDS/MPN分类，本组疾病包括慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia， CMML）、不典型慢性髓系白血病（atypical chronic myeloid leukemia，aCML）、幼年型粒单核细胞白血病 （juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）、MDS/MPN 伴环形铁粒幼红细胞及血小板增多（myelodys⁃ plastic/myeloproliferative neoplasms with ringedsidero⁃ blasts and thrombocytosis，MDS/MPN⁃RS⁃T）及不能分型 MDS/MPN（myelodysplastic/myeloproliferative neo⁃ plasms⁃unclassifiable，MDS/MPN⁃U）5 个亚型^[2]。目前该类疾病尚无标准治疗方案，大多数药物仅在 CMML 患者中研究^[3-4]。去甲基化药物（hypomethy⁃ lating agent，HMA）被广泛用于 CMML 患者，是目前唯一被美国食品和药物管理局（food and drug admin⁃ istration，FDA）批准用于 CMML 患者的药物，此外，研究报道HMA在MDS/MPN⁃U和aCML患者中也表现出一定的临床疗效^[5]。HMA 的主要作用是通过表观遗传机制恢复造血功能，但并不能改变疾病的自然进程，因此大多数患者最终病情复发或恶化^[6]。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo⁃HSCT）目前仍是唯一具有治愈可能的治疗手段，但患者年龄普遍偏大、合并症多、移植相关并发症发病率和死亡率以及疾病复发风险限制了其应用。最近以HMA为基础的联合治疗方案在CMML患者中已显示出初步疗效^[7-8]，本研究回顾性分析含HMA方案治疗MDS/MPN患者的临床疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性分析南京医科大学第一附属医院血液科2012年11月—2022年1月予含HMA方案治疗的 29例初诊MDS/MPN患者。诊断依据WHO 2016年造血和淋巴组织肿瘤分类标准，其中CMML 23例，aCML 4例，MDS/MPN⁃U 1例。因大部分患者缺乏初诊时的基因突变检测结果，因此根据CMML诊断与治疗中国指南（2021年版），危险分层采用CMML特异性预后积分系统（CMML specific prognostic scoring sys⁃ tem，CPSS）进行评估。中危⁃1型9例，中危⁃2型17例，高危3例。经评估，患者均有治疗指征，如严重的血细胞减少、明显骨髓增殖迹象（如白细胞升高、有症状的脾大）、骨髓原始细胞≥5%等，根据医生的治疗建议，16 例患者接受单用 HMA 治疗[地西他滨 （decitabine，DAC）12 例，阿扎胞苷 4 例]，13 例患者接受DAC联合小剂量化疗（D⁃CAG）治疗，两组患者初诊时的临床特征差异均无统计学意义（表1）。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者知情同意。

1.2 方案

1.2.1 治疗方案

单用HMA方案患者16例，DAC 20 mg/（m² ·d），第 1~5天；阿扎胞苷 75 mg/（m² ·d），第1~7 天。D⁃CAG方案患者13例，DAC 15 mg/（m² ·d），第1~5天；阿柔比星 8 mg/（m² ·d），第 3~6 天；阿糖胞苷（cytarabine， Ara⁃C）10 mg/（m² ·d），皮下注射，每12 h 1次，第3~9天； G⁃CSF300 μg/d，皮下注射，白细胞计数（white blood cell，WBC）> 20×10⁹ 个/L时停用^[9]。

符合移植适应证的患者予以allo⁃HSCT。单用 HMA患者若疾病进展，采用D⁃CAG方案继续治疗， D⁃CAG方案治疗患者若疾病进展采用IA[伊达比星 10~12 mg/（m² ·d），第1~3天+Ara⁃C 100 mg/（m² ·d），第 1~7天]、HA[高三尖杉酯碱2 mg/（m² ·d），第1~7天+ Ara⁃C 100 mg/（m² ·d），第1~7天]等方案治疗。

1.2.2 疗效评估

疗效评估根据 2015MDS/MPN 标准进行评估。 MDS/MPN 标准分为完全缓解（complete response， CR）、细胞遗传学缓解、部分缓解（partial remission， PR）、骨髓完全缓解（optimal marrow response， OMR）、骨髓部分缓解（partial marrow response， PMR）、临床获益（clinical benefit，CB）、疾病进展 （progression disease，PD）。本研究中，不包含于上述标准的疾病状态定义为疾病稳定（stable disease， SD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）定义为 CR、PR、OMR、PMR 与 CB 之和。由于回顾性资料的限制，本研究未评估患者MPN相关体质性症状及脾肿大缓解情况。

1.2.3 随访

通过电话、医院登记系统等方式对所有29例患者进行随访，随访截至2022年1月1日。总生存期 （overall survival，OS）为从确诊开始至末次随访或死亡的时间。无白血病生存期（leukemia⁃free survival， LFS）为从确诊开始至转化为急性白血病、死亡或末次随访的时间。

1.3 统计学方法

采用 SPSS 26.0 软件进行统计分析。Kaplan ⁃ Meier 法分析 OS 及 LFS，组间比较采用 Log⁃rank 检验。定量资料采用秩和检验进行组间比较，定性资料采用Fisher精确检验进行组间比较。单因素及多因素分析采用Cox比例风险回归模型分析，单因素分析中 P ＜0.1 的变量纳入多因素分析。双侧 P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

中位随访时间 12.7（2~105.6）个月，单用 HMA 组患者与 D⁃CAG 组患者 ORR（50.0% vs.61.5%，P = 0.711）、CR 率（12.4% vs.15.4%，P =1.000）、OMR 率 （37.5% vs.38.5%，P =1.000）、CB 率（0% vs.7%，P = 1.000）、SD 率（25.0% vs.15.4%，P =0.663）、PD 率 （25.0% vs.18.8%，P =1.000）差异均无统计学意义。本研究中 4 例 aCML（单用 HMA 3 例，D⁃CAG 方案 1 例），仅1例单用HMA 治疗的患者获得OMR，唯一的MDS/MPN⁃U患者在使用D⁃CAG方案后获得CR，并在后续行allo⁃HSCT。初诊时染色体核型异常者共14例（单用HMA 方案6例，D⁃CAG方案8例），经治疗2例单用HMA 患者及3例D⁃CAG 方案患者获得细胞遗传学缓解（33.3% vs.37.5%，P =1.000）。单用 HMA 组及 D⁃CAG 组分别有 1 例及 2 例患者行 allo⁃HSCT。

2.2 生存分析

截至 2022 年 1 月 1 日，29 例患者中死亡 21 例，失访2例，存活6例。D⁃CAG组患者中位OS较单用 HMA组明显延长（26.3个月vs.13.5个月，P =0.009 5）。且与单用 HMA 组患者相比，D⁃CAG 组患者有较长的中位LFS（24.2个月vs.8.7个月，P =0.045 5，图1）。 3例移植患者仅有1例存活（D⁃CAG组），其余2例患者均因疾病进展为急性白血病死亡，3例移植患者的 OS 分别为 17.5、23.7、45.0 个月（存活并持续缓解）。将患者年龄、性别、白细胞（≥13×10⁹ 个/L vs. ＜13×10⁹ /L）、血红蛋白（≥70 g/L vs. ＜70 g/L）、血小板、乳酸脱氢酶、治疗方案（单用HMA vs. D⁃CAG方案）、染色体核型异常（有 vs. 无）、外周血原始细胞 （有vs. 无）、骨髓原始细胞（≥10% vs. ＜10%）、脾肿大（是 vs.否）、CPSS 危险分层（中危⁃1 vs. 中危⁃2 vs. 高危）、ORR（是 vs.否）等因素纳入单因素分析，将 P ＜0.1的因素纳入 Cox 回归多因素分析模型，结果表明仅有治疗方案是影响患者OS的独立预后因素，表明D⁃CAG方案有助于改善患者的生存情况（表2）。

2.3 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制、发热、肺部感染等。单用HMA组患者出现3~4级骨髓抑制2例，发热2例，肺部感染1例。D⁃CAG组13例患者均发生 3~4 级骨髓抑制，7 例患者出现发热，2 例肺部感染，1 例肠道感染（表3）。这些患者经过成分输血、抗感染等积极的对症支持治疗后均好转，单用 HMA 组中 2 例患者因疾病进展而脑出血死亡。两组患者均无早期死亡（定义为治疗开始后30 d内的死亡）。

3 讨论

大量研究已证实HMA对于MDS/MPN患者有一定的临床疗效，其 ORR 为 40%~50%，CR 率不超过 20%^[3，10]。与既往研究类似，本研究中单用HMA患者ORR为50%，CR率为12.4%。近期Pleyer等^[11] 发表了首个HMA、羟基脲及强化化疗治疗CMML患者的回顾性分析，该研究共纳入949例CMML患者，结果显示HAM组患者中位OS明显长于羟基脲组及强化化疗组（20.7 个月 vs.15.6 个月 vs.14.0 个月，P < 0.05）。同时发现骨髓增殖性CMML（MPN⁃CMML）、骨髓原始细胞≥10%、WHO 亚型为CMML⁃1或更高以及高风险 CPSS 的患者使用 HMA 疗效更好。相反，对于骨髓增生异常CMML（MDS⁃CMML）、骨髓原始细胞＜10%、WHO 亚型为 CMML ⁃0 以及低风险 CPSS的CMML患者，与羟基脲或强化化疗相比，使用HMA并没有明显获益。本研究中CMML患者均为 CPSS 中危或高危患者，通过单因素及多因素分析，本研究并未发现白细胞≥13×10⁹ 个/L、骨髓原始细胞≥10%及高风险 CPSS 的患者有更好的生存获益，可能与本研究病例数较少有关，同时D⁃CAG方案可能改善了中高危患者的生存。

随着疾病分子机制研究的深入及MDS/MPN患者治疗需求的增加，相应的临床试验逐渐丰富，更多的新疗法也在探索之中。芦可替尼是一种JAK1/2 抑制剂，Assi 等^[7] 将芦可替尼联合阿扎胞苷应用于35 例MDS/MPN 患者，其ORR 为57%，64%（9/14）的患者在 24 周时可触及脾肿大降低 50%以上，与非 ORR 患者相比，ORR 患者多表现为 JAK2 突变及脾肿大。同时芦可替尼对CSF3R T618I突变也有效^[12]，但JAK2 V617F及CSF3R T618I突变在MDS/MPN患者中并不常见，因此该药受益群体有限。同时 FLT3⁃ITD受体抑制剂、IDH1/2受体抑制剂等也可应用于有相应基因突变的MDS/MPN患者^[13]。维奈克拉（Venetoclax，VEN）是选择性的、口服可吸收的 BCL⁃2小分子抑制剂，Montalban⁃bravo等^[14] 回顾性评估了含 VEN 方案治疗 27 例 CMML 患者的疗效，其 ORR为67%，CR率为4%，其中初治的CMML患者均有效。目前关于VEN联合阿扎胞苷治疗CMML患者的临床试验正在进行（NCT04160052、NCT03404193）。本研究患者均未使用上述新型药物，因这些药物尚未被批准用于MDS/MPN患者。

强化化疗不推荐常规用于 MDS/MPN 患者，其死亡率高且有效率低，欧洲专家仅推荐其用于桥接 allo ⁃HSCT 治疗^[15]。Hunter 等^[16]研究表明与 CMML⁃0/CMML⁃1 患者相比，CMML⁃2 具有向 AML 转化的风险，且转化为AML的时间更短，因此对于此类患者可予AML方案治疗。由于MDS/MPN患者多为老年人，中位发病年龄约70岁，大多数老年患者无法耐受AML样强化化疗，而D⁃CAG方案是一种低强度化疗方案，本中心既往研究已证实该方案在老年 AML患者中安全有效[9，17⁃18]。本研究发现D⁃CAG组患者的临床疗效与单用HMA组的差异无统计学意义，虽然CR率小于20%，但生存分析发现D⁃CAG组患者的中位 OS 明显长于单用 HMA 组患者，且 D⁃CAG组患者有较长的中位LFS，推测D⁃CAG方案可能通过延长患者的LFS来提高生存获益。同时多因素分析也发现治疗方案是影响患者OS的独立预后因素，因此选择合适的治疗方式有助于提高患者的OS。既往研究表明，CPSS预后评分系统根据OS 能够将患者分为4个不同的风险组[19⁃20]，而本研究通过单因素分析并未发现中危、高危患者的OS差异有统计学意义，可能与本研究样本量小或D⁃CAG方案可能改善较高危患者的预后有关。与既往研究[20⁃21] 不同，本研究尚未发现高龄、白细胞、乳酸脱氢酶等因素是影响患者OS的预后因素，可能与本研究病例数较少有关。虽然与单用 HMA 方案相比，D⁃CAG 方案更容易导致3~4级骨髓抑制，但由于积极的支持治疗，并未增加患者感染的风险。

本研究仍有回顾性研究的固有局限性，样本量较少，数据跨度时间较大，且无基因突变数据等。但本研究初步证实了D⁃CAG方案应用于MDS/MPN 患者是安全有效的，并可能带来生存获益，这将为临床治疗提供参考。

参考文献