慢加急性肝衰竭（acute⁃on⁃chronic liver failure， ACLF）是在慢性肝病基础上由多种急性加重事件造成的一组临床症候群，ACLF患者临床转归差，90 d 死亡率超过40%^[1-3]。对ACLF患者进行及时、准确的预后评估和病情分级是制定合理治疗策略以降低患者病死率的必要条件。2014年，欧洲肝病协会 （EASL）慢性肝衰竭联盟（CLIF⁃C）通过一项多中心、前瞻性的肝硬化队列研究（CANONIC），建立了脏器衰竭（CLIF⁃C OF）评分以及纳入患者年龄和白细胞计数（white blood cell，WBC）的 CLIF⁃C ACLF 评分^[4]。多项研究表明，CLIF⁃C ACLF评分预测ACLF 患者短期预后的准确性优于CLIF⁃C OF评分以及传统的终末期肝病模型（MELD）评分、MELD联合血清钠（MELD⁃Na）评分和 Child⁃Turcotte⁃Pugh（CTP）评分^[4-7]。但与欧美地区不同，中国等亚太地区ACLF 以乙肝病毒相关 ACLF（HBV⁃ACLF）为主，其中约 20%的 HBV⁃ACLF 患者无肝硬化^[1-2，8-10]。2018 年，中国重症乙肝研究学组（COSSH）建立并推出了 HBV⁃ACLF 诊断、分级的中国标准[无论肝硬化与否，总胆红素（total bilirubin，TBil）≥12 mg/dL 伴国际标准化比值（INR）≥1.5即可诊断]和COSSH ACLF 评分^[11]。尽管COSSH ACLF评分预测HBV⁃ACLF患者预后的准确性已被多项研究^[12-15] 证实，但该评分模型和CLIF⁃C ACLF评分的计算均涉及6种脏器衰竭评估，并不利于临床医师操作。2021 年，COSSH 推出了 2.0 版 ACLF（COSSH ACLFⅡ）评分和 ACLF 分级系统（COSSH ACLFⅡ危险分层），以辅助HBV⁃ ACLF患者的预后评估和病情分级^[16]。本研究旨在验证COSSH ACLFⅡ评分预测HBV⁃ACLF患者短期预后的准确性和使用COSSH ACLFⅡ危险分层进行病情分级的可行性。

1 对象和方法

1.1 对象

收集皖南医学院附属第一医院 2017 年 1 月— 2021年12月住院收治的HBV⁃ACLF患者共114例，平均年龄（50±13）岁，其中，男 95 例（83.3%），肝硬化93例（81.6%）。纳入标准包括：①年龄18~80岁； ②符合慢性 HBV 感染诊断标准（乙肝表面抗原和/ 或HBV DNA阳性≥6个月）^[17]；③符合COSSH ACLF 诊断标准^[11]。排除标准包括以下任一项：①妊娠期女性；②重叠感染其他嗜肝病毒（如甲肝病毒、丙肝病毒、戊肝病毒）；③合并其他病原所致慢性肝病（如酒精性肝病、血吸虫肝病、自身免疫性肝病）；④合并肝脏或其他系统恶性肿瘤（如原发性肝细胞癌）；⑤合并其他系统严重的器质性疾病 （如终末期肾病、心功能不全 3~4 级）；⑥住院时间 <48 h；⑦既往或 90 d 随访期内接受肝移植手术； ⑧重要临床资料不全；⑨失访。本项回顾性研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，研究方案经医院伦理审查委员会审核批准（伦理批件号：KY2021⁃ 652）。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

收集的临床资料包括：①一般资料（如年龄、性别）；②既往史（如HBV感染史、肝硬化病史）和现病史（如血管活性药物使用、肾脏替代治疗）；③主要生命体征（如平均动脉压、血氧饱和度、吸氧浓度）； ④相关并发症[如腹水、肝性脑病（hepatic encepha⁃ lopathy，HE）、细菌感染]；⑤相关实验室检查指标 [如 WBC、中性粒细胞计数（neutrophil，NEUT）、 INR、TBil、血浆白蛋白（albumin，ALB）、血清钠 （Na）、血肌酐（creatinine，CRE）、血尿素氮]。患者 90 d（纳入研究第90天）生存情况根据其住院资料、门诊随访和/或电话随访资料判定。

1.2.2 相关定义和预后评分的计算

脏器衰竭（包括肝脏衰竭、凝血衰竭、中枢衰竭、肾脏衰竭、循环衰竭、呼吸衰竭）的判定具体参照CLIF⁃C标准^[4]。COSSH ACLF分级标准：①ACLF1 级（ACLF⁃1），肾脏衰竭（CRE≥177 μmol/L）或使用肾脏替代治疗，或同时存在肝脏衰竭 （TBil≥205 μmol/L）伴凝血障碍（1.5≤INR <2.5）和/ 或肾功能障碍（CRE 133~168 μmol/L）和/或中枢障碍（HE 1~2 级），或同时存在任一肝外脏器（凝血、循环、呼吸）衰竭伴肾功能障碍和/或中枢障碍，或同时存在中枢衰竭（HE 3~4 级）伴肾功能障碍；②ACLF2 级（ACLF⁃2），存在 2 种脏器衰竭； ③ACLF3级（ACLF⁃3），存在3种以上脏器衰竭^[11]。 COSSH ACLFⅡ计算公式为：0.033×年龄+0.457×HE 评分+0.396×ln[TBil（μmol/L）]+1.649×ln（INR）+ 0.425×ln[NEUT（×10⁹ 个/L）]+0.576×ln[血尿素氮 （mmol/L）]；COSSH ACLFⅡ危险分层包括：低危 （<7.4）、中危（7.4~8.4）和高危（≥8.4）^[16]。COSSH ACLF^[11]、CLIF⁃C ACLF^[4]、CLIF⁃C OF^[4]、MELD^[18]、 MELD⁃Na^[19] 和CTP^[20] 的评分公式参考相关文献。纳入统计分析的脏器衰竭种类、COSSH ACLF 分级、 COSSH ACLFⅡ危险分层以及预后评分值均来自患者基线数据（纳入研究当日）。

1.2.3 分组标准

根据患者 90 d 生存情况分为存活组（n=67）和死亡组（n=47），比较两组基线特征的差异。比较 COSSH ACLFⅡ与其他6种预后评分预测患者90 d 预后的价值。分别按照COSSH ACLF分级（ACLF⁃1， n=83；ACLF⁃2，n=23；ACLF⁃3，n=8）和 COSSH ACLF Ⅱ危险分层[低危，n=82；中危，n=21；高危，n=11]对患者分组，比较各组90 d死亡率的差异。

1.3 统计学方法

采用 SPSS 26.0 软件和 MedCalc 20.008 软件对数据进行统计分析。计数资料以例数（百分率）表示，组间比较采用χ² 检验或 Fisher 精确概率法。正态分布计量资料以均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，组间比较采用 t 检验。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用 Mann⁃Whitney U 检验。预后评分模型预测价值的分析采用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，不同评分模型预测价值的比较采用 ROC 曲线下面积（area under curve，AUC） 法。生存分析采用 Kaplan⁃Meier 法，累积死亡率的比较采用 log⁃rank 检验。P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 存活组和死亡组基线特征的比较

死亡组的年龄、肝性脑病或细菌感染的发生率、WBC、NEUT、INR、TBil、CRE、血尿素氮以及 COSSH ACLFⅡ等7种预后评分均高于存活组，差异有统计学意义（P 均 <0.05）。两组男性比例、肝硬化患者比例、腹水发生率、HBV DNA水平以及ALB、 Na 等其他实验室指标比较，差异无统计学意义 （P 均 >0.05，表1）。114例患者中，发生肝脏衰竭、凝血衰竭、中枢衰竭、肾衰竭、循环衰竭和呼吸衰竭的患者依次为 109 例（95.6%）、29 例（25.4%）、9 例 （7.9%）、3例（2.6%）、3例（2.6%）和2例（1.8%）。死亡组凝血衰竭和中枢衰竭的发生率高于存活组，差异有统计学意义（P 均 <0.01），肾衰竭和循环衰竭的发生率亦高于存活组，但差异无统计学意义 （P=0.067；P=0.067）；两组肝脏衰竭和呼吸衰竭的发生率比较，差异无统计学意义（P均 >0.05，图1A）。达到ACLF⁃1、ACLF⁃2和ACLF⁃3诊断标准的患者分别有83例（72.8%）、23例（20.2%）和8例（7.0%）。死亡组 ACLF⁃1 患者比例高于存活组，差异有统计学意义（P均 <0.001）；两组ACLF⁃2和ACLF⁃3患者比例比较，差异无统计学意义（P >0.05，图1B）。

2.2 COSSH ACLFⅡ等7种评分模型对患者90 d预后的预测价值

ROC曲线分析结果显示，COSSH ACLFⅡ评分、 COSSH ACLF 评分、CLIF⁃C ACLF 评分、CLIF⁃C OF 评分、MELD ⁃Na 评分、MELD 评分和 CTP 评分对 114 例 HBV⁃ACLF 患者 90 d 预后均具有一定的预测价值（P均 <0.001），其中COSSH ACLFⅡ评分预测患者 90 d 死亡的 AUC（0.892）最大，灵敏度 （0.957）最高（图2、表2）。COSSH ACLFⅡ评分预测患者 90 d 死亡的 AUC 高于 COSSH ACLF 评分、 CLIF⁃C OF评分、MELD⁃Na评分、MELD评分和CTP 评分，差异有统计学意义（P均 <0.05）；COSSH ACLF Ⅱ评分预测患者 90 d 死亡的 AUC 亦大于 CLIF⁃ C ACLF评分，差异接近有统计学意义（P=0.089，表2）。

2.3 COSSH ACLF分级和COSSH ACLFⅡ危险分层对HBV⁃ACLF患者病情分级的表现

按照COSSH ACLF分级标准，ACLF⁃1组、ACLF⁃2 组和 ACLF ⁃ 3 组的累积 90 d 生存率呈递减趋势 （73.5% vs.26.1% vs. 0%，P <0.001），各组两两比较，差异均有统计学意义（P 均 <0.001，图3A）。按照 COSSH ACLFⅡ危险分层标准，低危组、中危组和高危组的累计 90 d 生存率亦呈递减趋势（72.0% vs.38.1% vs. 0%，P <0.001），各组两两比较，差异均有统计学意义（P均 <0.01，图3B）。

a：COSSH ACLFⅡ和其他6种预后评分预测价值比较的概率值。

3 讨论

尽管 ACLF 是临床最常见的肝衰竭类型，但不同地区ACLF的慢性肝病病因和具体诊断标准存在一定差异。在欧美地区，酒精性肝硬化患者是 ACLF主要人群，肝硬化急性失代偿和至少1种肝外脏器衰竭是诊断 ACLF 的必要条件^[3，21-23]。在中国等亚太地区，慢性HBV感染是ACLF最常见的慢性肝病病因，部分 ACLF 患者无肝硬化，而多数早期阶段的 HBV⁃ACLF 达不到肝外脏器衰竭的诊断标准^[1-2，11]。本研究纳入的114例HBV⁃ACLF 中，非肝硬化型HBV⁃ACLF占比为18.4%，ACLF⁃1患者占比为 72.8%，而除凝血衰竭和中枢衰竭外，其他任一肝外脏器衰竭的发生率均不超过 5%。以上结果与 COSSH 研究结果^[11，16]基本一致，提示：基于 HBV⁃ACLF前瞻性队列研究而建立的COSSH ACLF 诊断和分级标准能够通过覆盖更多处于早期阶段的 HBV⁃ACLF 患者，以利于临床医师及时掌握 HBV⁃ACLF治疗的黄金窗口期。

众多研究表明，年龄以及细菌感染是 ACLF 患者短期死亡的独立危险因素^{[4-6，21-25]}。本研究结果显示，死亡组的年龄和基线细菌感染率明显高于存活组。中性粒细胞相关炎症标志物（如 WBC 和 NEUT）是评估机体细菌感染状态和严重程度的常用实验室指标，而且易于检测、费用低。Jalan 等^[4] 通过联合 CLIF ⁃C OF 评分、年龄和 WBC 建立了 CLIF⁃C ACLF评分模型，以提高对ACLF患者短期生存预测的准确性。本研究结果显示，纳入年龄和 WBC 的 COSSH ACLF 评分对患者 90 d 预后的预测价值优于 CLIF⁃C OF 和传统评分模型（包括 CTP、 MELD和MELD⁃Na）。CTP评分计算较为简单，评分指标容易获取，仍是当前评估肝硬化患者预后的常用评分模型，但 CTP 分级狭窄，各项指标缺乏相应权重，缺少评估肾功能的有效指标，特别是腹水分级和 ALB 水平可能受到临床治疗措施（如抽放腹水、静脉输注或腹水浓缩回输 ALB）的影响^[26]。本研究显示，存活组和死亡组腹水患者比例、中~大量腹水患者比例以及ALB水平接近，同时CTP评分对患者90 d预后的预测价值最低。MELD评分相较于 CTP评分考虑了对患者肾功能和肝病病因的评估， MELD⁃Na 评分则在 MELD 评分的基础上增加了对患者电解质水平的评估，MELD评分和MELD⁃Na评分预测ACLF患者预后的准确性优于CTP评分^[14，19]。但MELD评分和MELD⁃Na评分均未考虑患者年龄、炎症水平以及 HE 等肝外脏器功能障碍或衰竭对预后的影响，同时患者血清 Na 水平亦可能受到临床治疗措施的影响。本研究显示，MELD 评分和 MELD⁃Na 评分的预测价值接近，死亡组血清 Na 水平与存活组接近。

与 CLIF⁃C ACLF 评分相比，COSSH ACLFⅡ评分除纳入患者年龄外，分别使用NEUT和血尿素氮代替 WBC 和 CRE，以更准确评估 HBV⁃ACLF 患者体内炎症水平和肾功能损伤程度^[16]。本研究显示：①与存活组相比，死亡组外周血 WBC 和 NEUT 水平均明显升高，以上两种指标的组间差异接近； ②尽管死亡组CRE和血尿素氮水平均高于存活组，但存在肾功能障碍或衰竭的患者比例不超过10%，同时两组血尿素氮差异的临床意义更大。本研究显示，COSSH ACLFⅡ评分对患者 90 d 预后的预测价值优于 COSSH ACLF 等其他 6 种评分模型。 COSSH ACLF评分预测患者90 d预后的AUC亦大于 CLIF⁃C ACLF评分，但两组AUC差异的统计学意义不明显，这可能是样本量偏少造成的。以上结果提示，与传统评分模型、基于CANONIC研究的CLIF⁃C 评分模型以及旧版 COSSH 评分模型相比，新版 COSSH 评分模型预测 HBV⁃ACLF 患者短期预后更为准确。

尽管 COSSH ACLF 分级标准相较于 CLIF⁃C 标准拓宽了 ACLF⁃1 的纳入范围，但两者均涉及多种脏器衰竭的评估，并不利于临床操作。鉴于此，新近COSSH研究在推出COSSH ACLFⅡ的基础上，推荐使用 COSSH ACLFⅡ危险分层对 HBV⁃ACLF 患者进行快速的病情分级^[16]。本研究结果显示，患者 90 d 生存率随 COSSH ACLF 分级和 COSSH ACLFⅡ危险分层上升均呈明显的递减趋势。这提示：①以上两种 ACLF 分级系统对 HBV⁃ACLF 患者病情分级的一致性较好；②与经典COSSH ACLF分级相比，COSSH ACLFⅡ风险分层操作更为简易，有助于简化 HBV⁃ACLF 患者病情分级以优化临床治疗策略。

本研究属于单中心、回顾性队列研究，证据等级偏弱。此外，本研究纳入的样本量特别是终末期 ACLF样本量偏少，对肝外脏器衰竭发生率的比较、 ACLF分级的比较以及不同预后评分的AUC比较可能造成一定的统计偏倚。此外，由于非肝硬化型 HBV⁃ACLF患者和肝硬化型HBV⁃ACLF患者的基础 NEUT 存在一定的差异，使用中性粒细胞淋巴细胞比值对于评估不同类型 HBV⁃ACLF 患者体内炎症水平的一致性可能更好^[10，27]。对此，我们将通过多中心、更大样本的HBV⁃ACLF队列研究予以改进。

综上所述，本研究通过回顾性分析114例HBV⁃ ACLF 患者的临床资料和生存信息，验证了新版 COSSH ACLF评分对HBV⁃ACLF患者短期预后的预测价值，且新版COSSH ACLF分级系统有助于简化 HBV⁃ACLF病情分级以改善患者转归。

参考文献