脑卒中是一种以脑组织缺血或出血性损伤症状和体征为主要表现的急性脑血管性疾病，位居中国疾病患者死亡原因的第一位^[1]。骨折是脑卒中较常见的并发症，据统计约6%的脑卒中患者在脑卒中发病两年内会发生骨折^[2]。脑卒中后骨折的发生可加重患者的肢体残障程度并增加患者心理负担^[3]，甚至导致患者死亡。因此降低脑卒中患者的骨折发生率对于维持患者的肢体功能和延长生存期具有十分重要的现实意义。其中骨质疏松症是骨折发生的直接和重要诱因，临床中改善脑卒中患者的骨密度水平、抑制骨质疏松症的发生是预防骨折发生的关键措施^[4]。但是目前针对脑卒中患者发生骨质疏松症影响因素的临床研究较少，不利于脑卒中患者骨折预防管理的开展。本研究采用回顾性队列研究的方法，一方面研究脑卒中后患者发生骨质疏松症的时间，另一方面探究影响脑卒中患者发生骨质疏松症的影响因素，以为脑卒中患者的骨折预防提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象

采用回顾性队列研究方法，筛查2010年1月— 2017年1月在溧阳市人民医院康复科诊断为脑卒中的685例患者的病历资料。通过查阅患者病历资料和电话随访的方式，将其中符合标准的105例患者纳入本研究。

纳入标准：①脑卒中患者符合《中国脑血管疾病分类2015》^[5] 中相关脑卒中（出血性/缺血性脑）的诊断标准；②骨质疏松症符合《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识（第三稿·2014版）》中的诊断标准^[6]，即腰椎或股骨任一部位的骨密度 T 值≤-2.5； ③脑卒中病程≤1个月，且发病时患者不伴有骨质疏松症或骨量减少；④随访时间≥5 年，每年至少在康复科住院部康复或门诊复查 1 次，每年至少进行 1 次骨密度筛查（本院或外院均可）；⑤年龄：到 2022 年 1 月为止，男性 40~65 岁、女性 40~55 岁，且未绝经；⑥分析所需的年龄、康复次数/年、自主活动能力等病历资料齐全。排除标准：①伴有先天佝偻病、强直性脊柱炎等骨代谢异常疾病；②伴有恶性肿瘤、感染等严重内科疾病；③其他经讨论不宜纳入的情况。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

采用回顾性队列研究方法，筛查2010年1月— 2017年1月在溧阳市人民医院康复科诊断为脑卒中的685例患者的病历资料。通过查阅病历资料或者电话随访的方式，将其中符合标准的105例患者纳入本研究。通过电话随访获得相关信息或查阅患者发生脑卒中后 5 年的病历，根据在 5 年内是否发生骨质疏松症，分为骨质疏松症组46例和非骨质疏松症组59例。收集两组患者的以下信息：①脑卒中发生时患者的性别、年龄、工作类型（体力/脑力工作者，工作时间≥10年）和是否伴有吞咽障碍；②卒中后急性期或恢复期康复时应用高压氧治疗情况（是/ 否）；③脑卒中后每年入院康复治疗情况（平均次数/年），根据Holden步行功能分级评价脑卒中恢复期后至随访5年内下肢行走能力（共分为3个级别， Ⅰ级包括Holden 0~1级：不能行走、轮椅辅助或持续双拐辅助；Ⅱ级包括Holden 2~3级：拄拐辅助、指导行走等；Ⅲ级包括Holden 4~5级：可自主独立行走），脑卒中后服用抗骨质疏松症药物情况（服用/未服用，服用标准为脑卒中后规律且长期服用、任何原因的间断时间均 <1个月及次数 <1次，否则为未服用）。

针对骨质疏松症组：以骨质疏松症为阳性事件，记录患者脑卒中后至发生骨质疏松症的时间段（时间段=骨质疏松症发生时间-脑卒中发生时间，单位：月）。

1.3 统计学方法

应用SPSS 23.0软件中logistic回归分析脑卒中发生5年内患者发生骨质疏松症的影响因素；生存分析Kaplan⁃Meier法计算骨质疏松症组发生骨质疏松的中位时间和95%可信区间；应用多因素Cox回归分析影响脑卒中患者脑卒中后发生骨质疏松症速度的因素。多因素Cox回归分析和Logistic回归分析具体数据处理包括：①年龄作为数值型变量直接纳入方程；②性别（男/女）、工作类型（体力/脑力）、伴有吞咽障碍（是/否）、卒中后急性期或恢复期康复时应用高压氧治疗情况（是/否）、脑卒中后服用抗骨质疏松症药物（服用/未服用）则按照二分类变量纳入数据；③脑卒中后每年入院康复治疗情况（平均次数/ 年）：分为0次、1~2次和3次及以上；根据Holden步行功能评分评价脑卒中后下肢行走能力情况分为 Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级，以Ⅰ级为哑变量（参考变量） 进行 logistic回归分析。P <0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

与非骨质疏松症组比较，骨质疏松症组年龄显著较高（P <0.001）；脑力劳动者占比显著增加（P <0.001）。其余差异无统计学意义（表1）。

2.2 Logistic 回归分析脑卒中发生后 5 年内患者发生骨质疏松症的影响因素

纳入性别、年龄、工作类型、吞咽障碍、卒中后高压氧治疗、康复次数、步行功能和抗骨质疏松治疗 8 个变量构建 logistic 回归方程，发现性别 （OR=8.145，95%CI：1.361~48.735，P=0.022）和年龄 （OR=1.263，95%CI：1.135~1.406，P <0.001）对脑卒中后骨质疏松症的发生具有影响（表2）。

^△对照，^# 哑变量。

2.3 骨质疏松症组发生骨质疏松症的中位时间

应用Kaplan⁃Meier法计算骨质疏松症组发生骨质疏松症的中位时间，发现在脑卒中后约 2.2 年即有可能发生骨质疏松症，而发生骨质疏松症的中位时间为3.42年（95%CI：3.14~3.69年，图1）。

2.4 影响脑卒中患者脑卒中后发生骨质疏松症速度的因素分析

纳入性别、年龄、工作类型、吞咽障碍、卒中后高压氧治疗、康复次数、步行功能和抗骨质疏松治疗 8个变量构建Cox风险比例模型，结果发现，年龄对卒中后骨质疏松症的发生时间具有影响（HR=1.162， 95%CI：1.029~1.313，P=0.016）；相对于体力劳动，脑力劳动对卒中后骨质疏松症的发生时间具有影响 （HR=4.256，95%CI：1.447~12.519，P=0.008）；相对于脑卒中后行高压氧治疗，未行高压氧治疗对卒中后骨质疏松症的发生时间具有影响（HR=4.418，95% CI：1.868~10.450，P=0.001）；相对于每年0次康复治疗，每年1~2次康复治疗对卒中后骨质疏松症的发生时间具有影响（HR=14.002，95% CI：2.641~74.450， P=0.002）；相对于抗骨质疏松症治疗，未行抗骨质疏松症治疗对卒中后骨质疏松症的发生时间具有影响（HR=2.306，95% CI：1.088~4.889，P=0.029）。其他变量对脑卒中后骨质疏松症的发生时间没有影响（表3）。

^△对照，^# 哑变量。

3 讨论

脑卒中后70%~80%的患者因各种并发症诱发的残障而不能独立生活，其中较常见的并发症包括运动功能和感觉障碍、吞咽障碍、抑郁焦虑、认知障碍等^[7]。目前针对脑卒中的康复治疗也主要以恢复肢体功能、预防压疮、坠积性肺炎等为主，对于骨质疏松症的预防和治疗相对不足。骨质疏松症是随衰老发生的骨代谢类疾病，主要以全身骨密度降低为主要病理改变。大样本调查数据显示骨质疏松症及其诱发的骨痛和骨质疏松性骨折是导致中老年人群生活质量降低的最重要病因^[8]。骨质疏松症男性的好发年龄为 50~65 岁^[9]，女性则与绝经前或围绝经期雌激素分泌减少有关、年龄主要集中于 45~60 岁^[10]。因此，相较于男性、女性发生骨质疏松症的年龄更小，随着年龄的增大严重程度也加重^[11-12]。通过 logistic 回归分析证明相较于康复次数、工作类型等其他因素，年龄和性别是影响脑卒中患者发生骨质疏松症的重要因素。这与上述结论具有一致性。因此对于中老年脑卒中患者来说，在防治脑卒中并发症的同时尤其要重视预防骨质疏松症的发生。

吞咽障碍是伴随脑卒中发生的常见并发症，急性期的发生率高达 70%以上，在恢复期约为 50%^[13]。吞咽障碍可导致脑卒中患者发生体重降低、肌肉无力、营养不良等并发症。卞庚等^[14] 的研究发现营养不良可导致腰椎、股骨等部位的骨密度显著降低。维生素D又称为抗佝偻病维生素，属于人体必需的微量元素，与骨的形成和代谢密切相关。维生素D 根据来源不同主要分为维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇），其中维生素D2主要由食物供给、量较少，因此，人体中的维生素D主要来源于皮肤中 7⁃脱氢胆固醇经紫外线照射而发生光分解转化成的维生素D3 ^[15]。基于上述认识，我们认为相较于吞咽障碍，光照对脑卒中患者是否发生骨质疏松症可能更有影响。由于无法获得患者的光照时间，我们只能转而研究患者的步行功能，希望以患者有意识的室外日光照射下自由活动能力差异代替光照时间进行分析。但是经过 Cox 风险比例模型分析后发现，步行功能（代表日光照射）和吞咽障碍（代表营养不良）均不能影响脑卒中患者发生骨质疏松症的速度。可能与样本量较少及上述因素被矫正有关。部分出人意料的结果在于，与每年康复0次相比、每年康复 1~2 次可能是骨质疏松症加速发生的因素；而每年 0 次和 3 次康复之间无差别。大样本随访调查研究发现，原发病灶诱发的肢体残障是脑卒中患者 5 年内骨质疏松性骨折发生的最重要危险因素，与高质量和多次的康复治疗相关性并不显著^[16]。另外，由于脑卒中康复的长期性、医疗资源和经济条件等的限制，80%~90%的脑卒中患者在渡过急性期后选择回归家庭或社区，频繁的医院康复往往是脑卒中患者恢复不良和肢体功能障碍的表现^[17]。因此，我们认为康复次数较多的获益并不能抵消原发病灶对机体造成的损害。而每年3次与0次康复无差异，可能与3次康复患者例数有关，较低的样本数降低了检验效能。

令人惊讶的地方在于，研究发现相较于脑力劳动，体力劳动可能是脑卒中骨质疏松症发生的保护因素。体力劳动，即以运动系统为主要运动器官的活动。一项针对骨质疏松症女性的队列研究发现^[18]，从事体力活动较多的女性，绝经后骨密度水平显著高于从事脑力活动的女性，认为主要与骨骼肌压力、拉伸等机械活动诱导成骨细胞分化、成熟，导致骨形成增加有关。Karlamangla等^[19] 的研究认为骨质疏松时骨密度的降低速度和程度与中年时期骨骼所能达到的“巅峰”骨密度有关，“巅峰”骨密度越高，骨密度的流失速度就越小，骨质疏松严重程度越低。因此，体力劳动者较高的“巅峰”骨密度可能一定程度抵消了脑卒中时肢体废用性肌萎缩和吞咽障碍等促骨质疏松症发生的病变力。根据神经可塑性理论和动物实验，在脑卒中急性期和恢复期阶段，病变部位、临近脑区及对侧大脑对应区域的神经元即可发生自发性重组和可塑性变化^[20]。该期应用高压氧治疗可以促进损伤性中枢神经结构恢复和改善神经功能，疗效确切^[21]。Dylla 等^[22] 比较卒中发生后行高压氧治疗和未行高压氧治疗的脑卒中患者预后，发现高压氧治疗可以明显降低患者的中枢血供、吞咽障碍和肢体残障发生率及严重程度。此外，研究发现抗骨质疏松症治疗可以有效延缓脑卒中患者发生骨质疏松症的时间。一项包括 646 例不伴痴呆的脑卒中患者的队列研究^[23]，发现骨质疏松症可能是脑卒中患者大脑白质变性和血管微栓塞发生的独立危险因素，大脑白质变性和血管微栓塞则可能诱发脑卒中再发；其中骨质疏松时破骨细胞活性增强，诱发血钙水平升高，导致动脉血管中膜钙化、增厚等病理改变又是其诱发脑卒中再发的病理基础^[24]；因此建议脑卒中患者在口服阿司匹林的同时应该加用抗骨质疏松药物。这与我们的发现不谋而合。

脑卒中后骨质疏松症发生的确切时间尚无定论。动物研究认为肢体废用、肌萎缩 20 d 的小鼠即可发生相应部位骨密度显著降低^[25]。除外肢体废用，脑卒中患者尚包括吞咽障碍等诱发骨量丢失的并发症。因此，我们发现脑卒中患者发生骨质疏松症的中位时间是 3.42 年，这一结论可能并不准确。但是从指导脑卒中患者抗骨质疏松症治疗和引起临床医师关注脑卒中患者一定时期可能并发骨质疏松症的角度来看，仍然具有一定的指导意义。

综上所述，对于脑卒中患者来说，女性和高龄是脑卒中患者发生骨质疏松症的独立危险因素；而低龄、体力工作、高压氧治疗和抗骨质疏松症治疗有利于减缓骨质疏松症的发生速度。

参考文献