布鲁菌病是由布鲁氏杆菌引起的人畜共患病。布鲁氏杆菌按照宿主动物的不同可分为羊布鲁氏杆菌、牛布鲁氏杆菌、猪布鲁氏杆菌、犬布鲁氏杆菌、绵羊布鲁氏杆菌、鼠布鲁氏杆菌6个种，约20个生物型，其中前 4 种均对人类有致病能力，但毒力不同^[1]。布鲁氏杆菌属于革兰氏阴性菌，有潜伏周期长、传染性强、传染源广、危害性大、致死率高的特点。布鲁菌病主要经皮肤、黏膜、消化道、呼吸道等传播。

肾移植受者因长期服用免疫抑制剂而处于免疫抑制状态，因此肾移植受者感染布鲁氏杆菌后进展较快，但临床症状不明显，易导致病情延误。肾移植术后感染布鲁氏杆菌的病例报道并不多见^[2]，南京医科大学第一附属医院近期收治1例肾移植术后布鲁菌病患者，经规范抗感染治疗后恢复良好。现对该病例进行总结分析，并归纳总结相关文献，从而更全面地认识布鲁菌病。

1 病例资料

患者，男性，37岁，出生并生长于江苏省连云港市，因“肾移植术后6年余，反复发热1月余”入院。患者因“尿毒症”于2016年4月21日在南京医科大学第一附属医院行同种异体肾移植术。术后长期服用“他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、甲泼尼龙”抗排斥治疗。患者2022年4月15日开始出现发热，体温多于下午 2 点开始升高，波动于 37.5~3 8.0℃，伴头晕头痛，2022 年 4 月 24 日当地医院查胸部 CT 未见异常，移植肾超声未见异常，未予处理。2022 年 5 月 5 日血常规示白细胞计数 11.84× 10⁹ 个/L，中性粒细胞计数8.04×10⁹ 个/L，C反应蛋白阴性，当地医院未处理。2022年5月16日患者至门诊就诊，遂拟“肾移植状态、发热待查”收住院治疗。既往有“高血压病”病史 7 年余，现口服“络活喜”；家中长期养殖羊群，近期有给母羊接生史。其余个人史、家族史无特殊。

入院体检：体温37.2℃，血压138/100 mmHg，心率 93 次/min，神清，精神可，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及杂音；移植肾触诊界限清，硬度中等。辅助检查：胸部CT未见异常。白细胞计数11.84×10⁹ 个/L，中性粒细胞计数8.04×10⁹ 个/L； 丙氨酸氨基转移酶 34.4 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 35.5 U/L，总胆红素 27.0 μmol/L，直接胆红素 7.9 μmol/L，肌酐 79.9 μmol/L。C反应蛋白 1.84 mg/L，降钙素原 0.022 9 ng/mL，白介素6 0.002 ng/mL。IgG 9.22 g/L，IgA 2.37 g/L，IgM 3.31 g/L，补体C3 0.951 g/L，补体C4 0.150 g/L。甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎支原体、人鼻病毒核酸均阴性；巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA、1⁃3⁃β⁃D⁃ 葡聚糖检测、曲霉菌实验均阴性。血培养示羊布鲁氏杆菌；布鲁氏杆菌血清学检测示阳性。

诊疗经过：患者入院后，完善血培养及感染指标检查，初步血培养结果回报布鲁氏杆菌某些属种，遂追问接触史，近期有羊群接触史，最终血培养结果提示羊布鲁氏杆菌，布鲁氏杆菌血清学检测阳性，至此布鲁菌病诊断明确。遂予利福平+多西环素+莫西沙星抗感染治疗，暂停口服抗排斥药，予静脉甲泼尼龙抗排斥治疗，同时予保肝治疗。治疗过程中患者未再出现发热，肝功能稳定，血清肌酐进行性升高，考虑免疫抑制强度不够，遂加用他克莫司，随后血清肌酐逐渐下降至正常，改为口服免疫抑制剂及抗感染药物。出院随访至今，患者肝肾功能稳定，复查血培养阴性，未再出现发热等症状。

2 讨论

布鲁菌病是由布鲁氏杆菌属的细菌侵入机体，引起的人畜共患病，是《中华人民共和国传染病防治法》规定报告的乙类传染病，可威胁生命健康，造成极大的社会经济损失。其主要通过与感染动物 （羊、猪、牛）的直接接触、接触被感染动物排泄物或分泌物污染的环境、食用未彻底消毒的乳制品和肉制品、呼吸道吸入等方式传播，也有少数人人传播的报道^[3-4]。该患者家中长期养殖羊群，近期有给母羊接生史，可解释此次布鲁氏杆菌感染的来源。

布鲁菌病的诊断标准包括流行病学接触史，临床症状及体征，并排除其他疑似疾病，实验室检查病原分离、血培养或凝集试验具备3项之一阳性^[5]。其中流行病学接触史尤为重要，临床医师及微生物工作者均应重视^[6]。由于该患者居住地并非布鲁菌病高发区，采集病史时忽略了相关病史的询问，待初步血培养结果回报后追问病史才明确其接触史，提示针对肾移植受者出现的发热，需加强流行病学接触史的询问。布鲁菌病的症状和体征不具有特异性，最突出的表现为发热，部分患者可出现典型的波状热，少部分患者仅表现为低热，有时发热是部分患者的唯一表现，出现波状热有利于临床医生诊断与识别。肾移植受者长期服用免疫抑制剂，尤其是糖皮质激素，可能掩盖上述症状，极易导致漏诊。

器官移植受者由于免疫功能低下，易发生布鲁氏杆菌感染，Rabiei 等^[7] 回顾了14例感染布鲁菌病的器官移植受者，其中50.0%为肾脏移植，28.5%为肝脏移植，14.2%为造血干细胞移植。42.8%的患者在移植后早期出现布鲁菌病，而57.1%的病例为晚发型疾病，提示移植术后各时间段均可能发生布鲁氏杆菌感染。布鲁氏杆菌感染可发生于全身各器官系统。Bhasin 等^[8] 报道1例布鲁菌病继发的血栓性血小板减少性紫癜。姜敏等^[9] 报道糖尿病合并细菌性肝脓肿与布鲁菌病1例，患者主诉发热、双下肢疼痛，因对布鲁菌病认识不足而误诊为糖尿病周围神经病变。李瑞利等^[10] 分析了19例布鲁菌病的磁共振成像，其中17例累及骨骼系统，2例中枢神经系统受累。神经布鲁菌病在布鲁菌病中相当罕见，临床表现千变万化，以脑膜脑炎、脊髓炎、脊髓病、蛛网膜下腔出血和精神症状为特征^[11]。高维梁等^[12] 报道布鲁氏杆菌感染性心内膜炎1例以及牟晓映^[13] 报道二尖瓣成形术后布鲁氏杆菌感染1例，指出布鲁氏杆菌可引起心肌炎、心包炎、主动脉根部脓肿和心内膜炎等心血管系统感染，是布鲁菌病最常见的致死原因。该患者在肾移植术6年后感染布鲁氏杆菌，属于晚发型感染，未发现有其他感染灶，考虑为单纯血行感染。

布鲁菌病需多种药物联合、足量、足疗程治疗，过早停药可能导致疾病复发或者细菌耐药。联合治疗方案中的利福平、莫西沙星、多西环素等均具有肝毒性，并且利福平还是强效的细胞色素 P450 3A4酶诱导剂，而肾移植受者本身口服药物较多，部分药物需经肝脏代谢，因此需要密切监测肝功能及免疫抑制剂浓度，避免发生药物性肝损害以及免疫抑制剂剂量不足。

肾移植受者布鲁菌病治疗过程中，需在维持最低免疫抑制强度、避免发生排斥反应的基础上，尽可能撤减免疫抑制剂，以期提高自身抗感染能力，所以需要在治疗过程中频繁监测肾功能及免疫功能，力求寻找平衡点。该患者在早期感染源尚不明确时停用口服抗排斥药物，予静脉甲泼尼龙替代，期间监测肾功能及免疫功能，发现血肌酐升高，考虑可能存在免疫抑制强度不足，及时加回他克莫司及西罗莫司，将他克莫司浓度维持在4~6 ng/mL，西罗莫司浓度维持在3~4 ng/mL，患者血清肌酐随即下降并维持稳定。

综上所述，肾移植受者因长期处于免疫抑制状态，极易发生感染，因此建议肾移植受者远离携菌动物。同时肾移植受者感染布鲁氏杆菌的临床表现不明显，接诊时应详细询问流行病学接触史。出现发热等症状，尽早进行血培养等病原学检查。一旦确诊应当及时治疗，用药需联合、足量、足疗程，治疗过程中应密切监测肝肾功能、免疫功能及免疫抑制剂浓度。

参考文献