2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus，T2DM）是一种长期存在的慢性代谢性疾病。据国际糖尿病联盟报道显示，2019 年全球约有 4.63 亿人患有糖尿病，这一数字预计在2030年增至5.78亿，2045年增至7亿^[1]。非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver disease，NAFLD）为最常见的慢性肝脏疾病，其主要病理特点为肝脏脂质过度沉积和胰岛素抵抗 （insulin resistance，IR）^[2]。近年研究显示，甘油三酯葡萄糖乘积取对数后形成的一个简易指标，即甘油三酯葡萄糖乘积指数（triglyceride ⁃ glucose index，TyG），可以用来反映机体内IR情况^[3]。目前认为，IR 是T2DM和NAFLD共同的重要发病机制^[4]，二者常共存且互为因果。此外，美国内分泌医师协会已将 NAFLD 作为诊断代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的主要条件，NAFLD被认为是MS的肝内表现^[5-6]，血尿酸（serum uric acid，SUA）是内源性和外源性嘌呤核苷酸的代谢终产物，尿酸产生过多或排泄减少均可引起全身系统的损伤，既往研究显示高尿酸血症可引起如血脂、血糖等MS组分异常^[7-8]，SUA浓度与MS组分异常个数之间存在正相关性^[9-10]，可预测NAFLD 的发病风险^[11]，但既往研究忽略了肾脏对尿酸排泄的影响，单独的 SUA 水平不能反映机体内尿酸的 “真实”水平^[12]，肾功能标准化的血清尿酸肌酐比值 （serum uric acid creatinine ratio，SUA/Scr）是更可靠的预测指标。本研究通过回顾性分析苏州大学附属第一医院 T2DM 合并 NAFLD 老年患者的临床资料，探讨 SUA/Scr 联合 TyG 对 T2DM 合并 NAFLD 的预测价值。

1 对象和方法

1.1 对象

连续收集2021年1月—2022年6月苏州大学附属第一医院收治的 300 例 T2DM 患者的临床资料，根据是否发生 NAFLD 分为 T2DM 合并 NAFLD 组 146例和单纯T2DM 组 154 例。纳入标准：①T2DM 的诊断标准符合《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》^[13]；②NAFLD的超声诊断标准符合 《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》^[14]；③年龄≥60 岁；④临床资料完整；⑤近期无感染、创伤或手术等应激情况。排除标准：①1型糖尿病及其他类型糖尿病患者，2型糖尿病并发酮症酸中毒或高渗昏迷等急性并发症患者；②合并其他肝病，如药物性肝病、病毒性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等；③合并各种急性或慢性感染、精神病、脑血管意外、心电图异常、结缔组织病、恶性肿瘤等；④病历资料不全；⑤既往患有高尿酸血症或高脂血症；⑥正在参与其他临床试验的患者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集

收集所有患者的一般资料，入院后记录年龄、性别，测量身高、体重，计算体重指数（body mass index， BMI）、测定收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）。

1.2.2 生化指标检测采集

患者入院后次日清晨抽空腹静脉血5 mL，分析仪测定空腹 C 肽、空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、白蛋白 （albumin，ALB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）、α⁃羟丁酸脱氢酶（α⁃ hydroxybutyrate dehydro⁃ genase，α⁃HBDH）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspar⁃ tate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（ala⁃ nine aminotransferase，ALT）、谷氨酰转肽酶（gamma⁃ glutamyl transpeptidase，GGT）、糖化血红蛋白（glyco⁃ sylated hemoglobin，HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇 （low density lipoprotein cholesterol，LDL⁃C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL⁃C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、血尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、SUA、总胆红素 （total bilirubin，TBil）、胱抑素（cystatin⁃C，Cys⁃C）水平。计算SUA/Scr比值及TyG指数，TyG=ln[TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2]。

1.2.3 腹部超声检查

使用 PHILIPS IU Elite 彩色多普勒超声于空腹状态下检查肝脏，NAFLD表现包括肝前场回声增强 （“明亮肝”）、远场回声衰减，以及肝内管道结构显示不清楚等特征。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，两组间比较采用独立样本t检验。非正态分布计量资料以中位数及四分位间距[M（P₂₅，P₇₅）]表示，采用Mann Whitney U 检验。计数资料以率或百分比表示，采用χ² 检验。对T2DM合并NAFLD组和单纯T2DM组先进行单因素分析，后使用多元Logistic回归模型筛选老年 T2DM合并NAFLD组的独立危险因素，进一步分析 TyG及SUA/Scr与老年T2DM合并NAFLD的关系。构建受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，通过比较曲线下面积（area under curve，AUC）评估 TyG、SUA/Scr 及 TyG 联合 SUA/Scr 对 T2DM 合并 NAFLD 的预测效能。根据约登指数最大原则确定最佳截断点，并计算灵敏度、特异度。De Long法比较AUC差异，P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料对比

T2DM 合并 NAFLD 组：年龄（67.64 ± 5.59）岁（60~85岁）；男60例，女86例。单纯T2DM组：年龄（67.79±5.34）岁（60~88岁）；男79例，女75例。两组的年龄、性别差异均无统计学意义（P >0.05）。 T2DM合并NAFLD组的BMI高于单纯T2DM组（P <0.001，表1）。

2.2 两组患者血压及生化资料比较

T2DM 合并 NAFLD 组的 SBP、DBP、空腹 C 肽、 FPG、FINS、ALT、AST、GGT、LDL ⁃ C、TG、TC、SUA、 TyG、SUA/Scr均高于单纯T2DM组（P <0.05），T2DM 合并 NAFLD 组的 HDL ⁃C、Scr、Cys ⁃C 均低于单纯 T2DM 组（P <0.05），两组在 ALB、LDH、α⁃ HBDH、 HbA1c、BUN、TBil 间的差异均无统计学意义（P >0.05，表1）。

2.3 SUA/Scr、TyG 与 T2DM 合并 NAFLD 的 Logistic 回归分析

以是否合并 NAFLD 为因变量，SUA/Scr 和 TyG 为自变量纳入回归方程，提示 SUA/Scr 和 TyG 为T2DM 合并 NAFLD 的危险因素。在回归方程中加入经单因素分析后具有统计学意义差异的变量，包括BMI、SBP、DBP、空腹C肽、FPG、FINS、ALT、AST、 GGT、LDL⁃C、HDL⁃C、TG、TC、SUA、Scr、Cys⁃C 进行校正，校正后的SUA/Scr、TyG仍具有统计学意义，表示SUA/Scr和TyG均为T2DM合并NAFLD的独立危险因素（表2）。

2.4 SUA/Scr、TyG、SUA/Scr 联合 TyG 对 T2DM 合并 NAFLD的预测价值分析

本研究中，SUA/Scr、TyG已被证实为T2DM合并 NAFLD 的独立危险因素，则分别以 SUA/Scr、TyG、SUA/Scr联合TyG作为自变量，建立预测老年T2DM 合并 NAFLD 的回归模型，经 ROC 曲线分析结果可得，SUA/Scr、TyG 单独及联合检测老年 T2DM 合并 NAFLD的预测灵敏度分别为58.9%、80.8%、71.9%，特异度分别为 75.3%、58.4%、77.9%，AUC 分别为 0.734、0.732、0.800，将 SUA/Scr、TyG、SUA/Scr 联合 TyG 诊断老年 T2DM 合并 NAFLD 的能力行 Delong⁃ test，结果发现，联合指标的特异度、AUC均显著高于单一指标诊断（Z=2.914、3.123，P <0.001）。两项指标联合应用更有助于预测老年 T2DM 合并 NAFLD （图1，表3）。

校正因素：BMI、SBP、DBP、空腹C肽、FPG、FINS、ALT、AST、GGT、LDL⁃C、HDL⁃C、TG、TC、SUA、Scr、Cys⁃C。

3 讨论

诸多研究提出，SUA水平为NAFLD发生的独立危险因素，Ballestri 等^[15]研究表明NAFLD 患者体内 SUA水平与其发病率及严重程度具有显著相关性， SUA主要由鸟嘌呤和腺苷酸分解代谢后形成，其作为内源性水溶性抗氧化剂，具有氧化⁃抗氧化的双重作用及特点^[16]，SUA可在调节血脂异常方面起到关键作用，单核细胞趋化蛋白⁃1 是一种脂肪因子，可诱导机体内脂肪细胞维持促炎作用；脂联素是脂肪细胞特异性的胰岛素增敏剂，可起到抑炎作用，高尿酸血症通过增加单核细胞趋化蛋白⁃1 和减少脂联素的产生而影响脂肪细胞代谢，可引起IR及氧化应激反应^[17]。在脂质暴露的环境中，SUA抗氧化作用受限，进一步加重机体内多种组织细胞发生氧化应激和炎症反应^[18]，在炎症介质及脂质过氧化的双重影响下，Kupffer细胞及肝星状细胞被活化，加速肝脏纤维化进程^[19-21]，导致NAFLD的发生及发展。

SUA在体内通过肾脏排泄，故SUA水平可随肾功能状态升高或降低^[10]，近年来已有少量研究采用肾功能标准化后的SUA/Scr来作为新型生物预测指标，分析SUA/Scr与慢性阻塞性肺疾病、代谢综合征及T2DM等的相关性，研究均表示与SUA相比，SUA/ Scr 能够更准确地反映机体内源性尿酸水平，SUA/ Scr在去除肾功能异常可能引起的干扰后，其与代谢性疾病的相关性更加明显^[22-23]。Tao等^[23] 研究发现 SUA/Scr 与 MS 的关联强度呈线性剂量⁃反应关系。本研究中，T2DM 合并 NAFLD 组患者 SUA/Scr 高于单纯 T2DM 组，经多因素回归分析及校正后，显示 SUA/Scr 是 T2DM 合并 NAFLD 的独立危险因素，进一步对SUA/Scr预测T2DM患者发生NAFLD风险的灵敏度和特异度进行评估，发现 SUA/Scr 阈值取 5.44时，ROC曲线下面积为0.734，灵敏度为58.9%，特异度为75.3%。结果表明，SUA/Scr与 T2DM患者发生NAFLD的风险密切相关，因此SUA/Scr可用于预测T2DM合并NAFLD的发生。

TyG的测定依赖于禁食状态下的甘油三酯和血糖水平，既往研究表明，与作为IR评估金标准的高胰岛素⁃正葡萄糖钳夹实验进行比较，TyG可作为识别IR的替代指标^[24]。IR引起的脂质代谢紊乱贯穿于 T2DM 及 NAFLD 病理生理变化的全阶段。 NAFLD患者中，高脂血症、血糖控制不佳等常呈伴随状态，二者可互为因果，脂质蓄积为NAFLD的初始启动环节^[25]，血脂不良可提示NAFLD的发生及进展^[26]。高血糖为单纯NAFLD的危险因素，同时随着机体内血糖浓度的升高，患者病情可呈显著加重趋势。2015年，英国一项基于肝脏活检数据的研究显示，行随访肝脏活检时，无肝细胞损伤的脂肪变性患者中有80%的肝脏纤维化进展患者为糖尿病患者，而 25%的无进展患者为糖尿病患者（P=0.005）^[27]，表明血糖浓度升高可预测NAFLD疾病进展。

在正常生理过程中，人体内肝脏合成糖原及糖异生过程均受胰岛素调节。胰岛素通过肝脏来发挥抑制糖异生的作用，故可作为机体内血糖升高的限制机制存在^[28]，T2DM患者由于脂肪组织IR，脂肪大量动员导致非酯化脂肪酸释出过多，肝脏内脂质过量沉积发生脂肪变性^[29]。当肝细胞长期暴露于过量脂肪酸时，可引炎症细胞因子大量分泌，如肿瘤坏死因子α⁃、白细胞介素⁃6等，炎症介质的堆积进一步强化全身炎症反应状态，致使更多的细胞因子进入肝脏对胰岛素靶细胞产生破坏，加重机体内IR^[30]。由于炎症的持续存在会激活肝星状细胞，活化后的肝星状细胞可产生胶原，导致瘢痕组织形成，继而进展为肝纤维化，甚至出现肝细胞癌可能^[31]。

本研究探讨了 TyG 指数与 T2DM 合并 NAFLD 的关系，Logistic回归提示TyG为T2DM合并NAFLD 的独立危险因素，当 TyG 阈值取 7.24 时，ROC 曲线下面积为0.732，灵敏度为80.8%，特异度为58.4%。因此，作为 IR 标志物的 TyG 可作为 T2DM 发生 NAFLD的预测指标。

本研究结果指出，SUA/Scr联合TyG对T2DM合并 NAFLD 的预测价值高于单一指标预测，且两项指标检测简便易获取，可用于 NAFLD 的诊断和评估。T2DM 合并 NAFLD 患者常同时存在多种代谢紊乱，故SUA/Scr联合TyG预测NAFLD发生的同时，也能对机体尿酸、血糖、血脂等代谢组分进行评估，可在临床广泛应用。

本研究尚存在一定的局限性：首先，本研究为单中心横断面研究，样本量偏少，无法确定因果关系；其次，本研究采用彩超对NAFLD进行检查，有遗漏缺失部分早期NAFLD患者可能；最后，本研究采用患者入院后首日清晨空腹血结果，一次采样结果可能与患者实际情况存在差异。因此仍需进一步扩大样本人群，进行前瞻性研究。

综上所述，由于T2DM合并 NAFLD 患者早期症状不明显，不易被明确诊断，因此寻求便捷可行、灵敏度及特异度均可的诊断指标必不可少。SUA/Scr 联合TyG可用作预测T2DM合并NAFLD的指标，临床应提高对T2DM 合并NAFLD的重视程度，及时筛查诊断以为后续开展疾病相关的干预治疗提供便利^[32]。

参考文献