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异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo⁃HSCT）在血液系统恶性肿瘤的治疗中扮演着越来越重要的角色。与骨髓移植物相比，外周血移植物容易获得更高的干细胞含量，外周血移植物中所含的 CD34+ 细胞和 T 细胞约为骨髓移植物的5~10倍，已成为大部分移植中心的主要干细胞来源[1]。allo⁃HSCT移植物由 CD34+ 细胞、T 淋巴细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、 NK T细胞、树突状细胞、调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）和髓源性抑制细胞组成，这些细胞在造血过程中具有多种关键作用，可通过调节移植后的移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应和移植物抗宿主病（graft⁃versus⁃host disease，GVHD）而影响移植后患者的生存[2]。
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关于移植物中细胞组分及含量对移植后干细胞植入及生存的影响尚无统一定论。Yokoyama 等[3] 发现回输高剂量CD34+ 细胞（>4.5×106 个/kg）较回输低剂量 CD34 + 细胞的患者有更高的无病生存率 （64.9% vs.55.5%，P=0.042）且不增加 GVHD 的发生率。有研究报道，移植物中高剂量的 CD3+ T 细胞（>299.7×106 个/kg）会增加急性GVHD的发生率，降低移植后生存[4]。另有研究结果表明，移植物中 CD3+ T细胞含量对移植后生存无显著影响[5]。移植物中的 Treg 细胞在降低移植后 GVHD 发生率的同时可能会降低 GVL 作用，增加移植后复发率。总之，移植物中各细胞组分及含量对移植后生存的影响仍具有争议。为此，本研究回顾性分析了121例于2017年8月—2021年9月在南京医科大学第一附属医院接受allo⁃HSCT的恶性血液病患者的临床资料，探索移植物中各细胞组分数量对患者造血植入及移植后生存的影响。
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1 对象和方法
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1.1 对象
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2017 年 8 月—2021 年 9 月于南京医科大学第一附属医院行 allo⁃HSCT 的 121 例恶性血液病患者被纳入研究，其中男 59 例，女 62 例，中位年龄41 （28~48）岁。同胞全相合供者（HLA⁃matched sibling donor，MSD）移植 25 例，无关供者（HLA ⁃matched unrelated donor，URD）移植 41 例，单倍体供者 （haploidentical donor，HID）移植55例。急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblast leukemia，ALL）50例，急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）52例，混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leuke⁃ mia，MPAL）1 例，淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）4 例，骨髓增生异常综合征（myelo⁃ dysplastic syndrome，MDS）14 例。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
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1.2 方法
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1.2.1 移植方案
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所有患者移植物均来源于新鲜外周血中的造血干细胞，均接受清髓性预处理方案。预处理方案包括白消安（busulfan，Bu）/环磷酰胺（cyclophosphamide， Cy）方案（Bu 3.2 mg/kg，第-7天~-4天；Cy 60 mg/kg，第-3天和第-2天）和Bu/氟达拉滨（fludarabine，Flu） 方案（Bu 3.2 mg/kg，第-7天~第-4天，Flu 30 mg/m2，第-7天~第-3天）。根据移植供者类型调整GVHD 预防方案。MSD移植主要采用以环孢素A（cyclospo⁃ rine A，CsA）联合短程甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 的方式，URD 及 HID 移植则采用 CsA 联合 MTX、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、兔抗胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti ⁃ human thymocyte immunoglobulin，rATG，2.5 mg/kg）为基础的方案。所有患者均进行血清CsA药物浓度监测，根据血药检测的浓度调节剂量，维持谷浓度于200~400 mg/L 之间，移植3个月后根据患者情况逐渐减停。
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1.2.2 移植物各细胞亚群检测
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通过荧光染料标记的单克隆抗体结合各类淋巴细胞胞膜或胞内独特的分化抗原，使用多参数流式细胞术对移植物中所含的 CD34 +细胞、 CD3+ T 细胞、CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞及 Treg 细胞进行测定。计算患者每千克体重所接受的供者单个核细胞（mononuclear cell，MNC）、CD34+ 细胞、CD3+ T 细胞、CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞及 Treg细胞的数值。
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1.2.3 随访
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对移植后的患者定期进行门诊和电话随访，记录移植后复发及GVHD发生情况，末次随访时间为 2021年12月1日。
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1.3 统计学方法
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使用SPSS 22.0进行统计分析。连续变量表示为中位数（四分位数）[M（P25，P75）]，组间比较采用非参数检验（Mann⁃Whitney U检验），分类变量表示为频率（百分比），组间比较采用Pearson卡方检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线来定义与OS相关的各指标分界值。通过梯形法计算 ROC 曲线下面积（areas under curve， AUC）来评估移植物各细胞含量预测移植后死亡的能力，通过最大化灵敏度和特异度来确定最佳截断值。生存分析采用Kaplan⁃Meier法，Kaplan⁃Meier曲线比较采用log⁃rank检验。采用Cox比例回归模型进行多因素分析以确定有统计学意义的预后因素，单因素分析中P <0.05的因素纳入多因素分析。使用R语言（Ri3864.1.3）软件构建竞争风险模型来计算累积复发率、非复发死亡及 GVHD 的累积发生率，竞争风险事件分别为移植后无复发死亡、原发疾病复发死亡和无GVHD死亡，使用Gray检验进行比较，P <0.05为差异有统计学意义。
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2 结果
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2.1 移植物细胞成分
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移植物中所含的各细胞成分比例及绝对值见表1，ROC 曲线计算的 MNC、CD34+ 细胞、CD3+ T 细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞及Treg细胞分为高剂量组和低剂量组的最佳截断值分别为9.79×108 个/kg、 6.90 × 106 个/kg、6.24 × 108 个/kg、4.08 × 108 个/kg、 1.05 ×108 个/kg 和 0.69×108 个/kg。ROC 曲线计算的 CD4+ /CD8+ T细胞比值的最佳分界值为3.57，以3.57 为界分为高比值组（≥3.57）和低比值组（<3.57）。患者性别、年龄、疾病类型、供者、预处理方案及 GVHD预防方案在组间均无显著性差异（P >0.05）。
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2.2 造血重建
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中性粒细胞和血小板成功植入的患者分别为 120例和119例，造血重建前死亡1例，血小板原发性植入失败 1 例。中性粒细胞植入的中位时间为 11（10，12）d，回输移植物中含高剂量 CD34 + 细胞 （P <0.001，图1A）、CD3+ T 细胞（P=0.042，图1B）及 CD8+ T 细胞（P=0.021，图1C）的患者有更快的中性粒细胞植入。血小板植入的中位时间为12（11，13）d，高剂量 CD34+ 细胞组血小板植入更快（P=0.001，图1D）。
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2.3 移植物抗宿主病
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2.3.1 急性移植物抗宿主病
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53 例（43.8%）患者发生急性移植物抗宿主病 （acute graft⁃versus⁃host disease，aGVHD），其中Ⅰ度 24例（19.8%），Ⅱ度10例（8.3%），Ⅲ度8例（6.6%）， Ⅳ度 11 例（9.1%）。在单因素分析中，高低剂量 MNC、CD34+ 细胞、CD3+ T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T 细胞及Treg细胞组的aGVHD累积发生率无显著差异（P 均 >0.05）。在移植物的各细胞组分中，与低剂量组相比，高剂量组Ⅲ~Ⅳ度aGVHD的发生率不增加。
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2.3.2 慢性移植物抗宿主病
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截至随访结束，存活超过100 d的患者中有28例发生慢性移植物抗宿主病（chronic graft⁃versus⁃host disease，cGVHD），其中广泛型 6 例，局限型 22 例， 1 年及 3 年 cGVHD 的累积发生率分别为 24.2%和 31.3%。MNC、CD34+ 细胞、CD3+ T细胞、CD4+ T细胞、 CD8+ T 细胞及 Treg 细胞剂量对 cGVHD 的发生无显著影响（P均 >0.05）。
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2.4 生存情况
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2.4.1 总体生存和无进展生存
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中位随访时间为16.8个月，1年和3年OS率分别为83.5%和68.0%（图2A），中位生存时间未达到，高剂量MNC组（P=0.011，图2B）和高剂量CD3+ T细胞组有更好的OS（P=0.036，图2C）。与CD4+ /CD8+ T 细胞比值≥3.57组相比，CD4+ /CD8+ T细胞比值 <3.57 患者有更好的OS率，1年和3年OS率分别为89.9% vs.75.2%和 79.3% vs.37.6%（P=0.035，图2D）。所有患者中，1 年和 3 年无进展生存率（progression⁃free survival，PFS）率为 75.0%和 64.4%（图2E）。在单因素分析中，高剂量 MNC 组有更好的 PFS（P=0.061，图2F）。CD8+ T 细胞≥1.05×108 个/kg 有更好的 PFS （P=0.035）。多因素分析显示，CD4+ /CD8+ T 细胞比值<3.57 组有更好的 OS（HR=0.288，95%CI：0.084~0.988，P=0.048）。
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图1 移植物成分对造血植入的影响
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Figure1 Effect of graft composition on hematopoietic engraftment
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图2 移植后患者的生存及影响生存的因素
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Figure2 Survival and factors affecting survival after transplantation
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2.4.2 累积复发率和非复发死亡率
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1 年和 3 年累积复发率分别为 18.2%和 26.8% （图3A）。单因素分析显示，高剂量MNC组（P=0.015，图3B）和CD8+ T细胞≥1.05×108 个/kg组（P=0.015，图3C）的患者有更低的复发率。1 年和 3 年非复发死亡分别为9.3%和11.0%（图3D），回输移植物中各细胞组分高剂量和低剂量组比较，非复发死亡率无显著差异。
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图3 移植后累积复发率和非复发死亡率及影响复发的因素
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Figure3 Cumulative relapse rates，non⁃relapse mortality rates and the factors influencing survival after transplantation
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3 讨论
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移植物中各细胞组分是影响患者移植后生存的重要影响因素，关于MNC及CD34+ 细胞的最适回输剂量及回输上限仍有争议。移植物中T细胞剂量通常随着回输干细胞剂量的改变而变化，目前对于移植物中T细胞成分对移植后生存的影响尚无统一观点。
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高剂量的 MNC 及 CD34+ 细胞可加快移植后粒系及巨核系植入[6-7]。Elmariah 等[5] 在 144 例接受外周血 allo⁃HSCT 的患者中分析了移植物 CD34+ 细胞剂量对移植结果的影响，结果显示低剂量组 （<5×106 个/kg）的血小板植入速度更慢（HR=0.37， 95%CI：0.18~0.75，P=0.006），而中剂量组[（5~10）× 106 个/kg）]、高剂量组（>10×106 个/kg）的血小板植入时间相似，CD34+ 细胞剂量对中性粒细胞植入时间无显著影响，总有核细胞及CD3+ T细胞对造血重建没有影响。在本研究中，移植物中的MNC、CD34+ 细胞、CD3+ T细胞及Treg细胞剂量对造血是否重建无显著影响，但高剂量 CD34+ 细胞组、CD3+ T 细胞组和 CD8+ T 细胞组的中性粒细胞植入更快，高剂量 CD34+ 细胞组的血小板植入也更快。Patel等[8] 的研究发现高 CD34 + 细胞可促进移植后血小板植入 （P <0.001）和淋巴细胞恢复（P=0.006），高 CD8 + T 细胞也与淋巴细胞更快恢复相关（P=0.013）。一项回顾性研究发现移植后出现原发的长期血小板减少的患者有更高的非复发死亡率和更低的 OS，与无血小板减少组相比，3 年非复发死亡率和 OS 分别为 32.3% vs.12.9%（P <0.001），58.7% vs.75.4% （P=0.001）。该研究还发现移植物中 CD34+ 细胞剂量是导致移植后原发的长期血小板减少的独立危险因素（HR=0.701，95%CI：0.554~0.886，P=0.003）[9]。
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GVHD是导致非复发死亡的主要原因之一，如何维持有效 GVL 效应的同时最大程度降低 GVHD 的发生率极其重要。Treg细胞在调节GVHD上发挥着重要作用，移植后Treg 细胞的重建对平衡免疫系统及维持合适的外周耐受水平异常重要，并可平衡 GVHD 与 GVL 效应[10]。有研究显示移植物中高水平的 CD3+ T 细胞会使 aGVHD 的发生风险增高，高 CD3+ T细胞组的Ⅱ度及Ⅱ度以上aGVHD累积发生率显著高于低CD3+ T细胞组（P <0.05）[4]。在本研究中，移植物中高低剂量 MNC、CD34+ 细胞、CD3+ T 细胞及 Treg 细胞组的 GVHD 发生率均无显著差异。关于移植物中细胞含量对移植后 GVHD 和 GVL 效应的影响仍需更多的临床试验进一步探索研究。
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一项多中心回顾性研究在414例接受外周血allo⁃ HSCT 的急性白血病患者中研究了 CD34+ 细胞剂量对移植结果的影响，发现高剂量组（>4.96×106 个/kg） 有更低的非复发死亡率（HR=0.48；95% CI：0.30~0.76），更高的 PFS（HR=0.63；95% CI：0.43~0.91）和 OS（HR=0.60；95%CI：0.40~0.88）[6]。有研究在705例接受allo⁃HSCT的血液系统恶性肿瘤患者中分析了移植物剂量对移植预后的影响，多因素分析显示移植物中含高剂量有核细胞（≥10.8×1010个/kg）的患者有更高的 OS（HR=0.69，P=0.002 8）、PFS（HR=0.60， P=0.000 6）和更低的累积复发率（HR=0.66，P= 0.001 2），而高剂量的 CD34+ 细胞（≥10.9×106 个/kg） 对 OS 没有显著影响[11]。相反，Salas 等[12] 的研究发现，与回输低剂量的 CD34 + 细胞（<9×106 个/kg）相比，回输高剂量CD34+ 细胞（≥9 ×106 个/kg）患者有更差的 OS（P=0.016 6）和 PFS（P=0.039 2）。有研究发现与回输高剂量CD34+ 细胞组（>10×106 个/kg）相比，回输低剂量 CD34+ 细胞组（<5×106 个/kg）有更高的非复发死亡率（HR=4.1，95%CI：1.2~14.5，P=0.03）， PFS（HR=2.9，95% CI：1.3~6.5，P=0.01）和 OS（HR= 3.2，95%CI：1.4~7.6，P=0.01），移植物中的 CD3 + 剂量的增加也与非复发死亡率（HR=0.8，95% CI： 0.69~0.97，P=0.02）、PFS（HR=0.7，95% CI：0.5~0.9， P=0.02）和OS（HR=0.7，95% CI：0.5~0.9，P=0.004）的改善有关[13]。在本研究中，高剂量MNC组有更高的 OS、PFS和更低的累积复发率，非复发死亡率在两组患者中无明显差异，而高低剂量CD34+ 细胞组患者移植后的OS、PFS、累积复发率及非复发死亡率无显著差异。
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Allo⁃HSCT对血液系统恶性疾病的治愈潜力主要依赖于供者T细胞介导的GVL效应，而供者T细胞同时可导致GVHD的发生[14]。供者的CD4+、CD8+ T细胞可介导GVL效应，CD8+ T细胞主要与早期非复发死亡和疾病进展有关，而CD4+ T细胞则与严重 aGVHD和晚期非复发死亡相关[15]。Ranti等[16] 的研究发现移植早期外周血中高 CD8+ T 细胞组患者比低CD8+ T细胞组有更低的累积复发率，3年累积复发率分别 17.0%和 55.6%（P=0.002）。而在移植早期，受者体内的T细胞主要来源于输注的供者移植物中记忆 T 细胞的扩增。本研究发现 CD4+ /CD8+ T 细胞比值 <3.57组有更高的OS，目前鲜有关于G⁃CSF 动员的外周血干细胞移植中的CD4+ /CD8+ T细胞比值对移植预后影响的研究，CD4+ /CD8+ T比值对移植后 GVL 效应发挥的影响也需更多的研究探索。综上，移植物细胞组分对移植预后有着重大影响，进一步精细淋巴细胞免疫分型有望得出更有价值的结论。
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摘要
目的：探讨移植物中单个核细胞（mononuclear cell，MNC）、CD34+ 细胞及 T 淋巴细胞亚群剂量对移植后生存的影响。方法：回顾性分析121例行异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）的血液系统恶性疾病患者，研究回输移植物中MNC、CD34+ 细胞、CD3+ T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）剂量及CD4+ /CD8+ T细胞比值对移植后造血重建及生存的影响。结果：中性粒细胞成功植入120例，高剂量CD34+ T细胞 （≥6.90×106 个/kg）（P < 0.001）、CD3+ T细胞（≥6.24×108 个/kg）（P=0.042）和CD8+ T细胞（≥1.05×108 个/kg）（P=0.021）与中性粒细胞更快植入相关。血小板成功植入119例，高剂量CD34+ 细胞与血小板更快植入相关（P=0.001）。53例（43.8%）患者发生急性移植物抗宿主病，28例发生慢性移植物抗宿主病。1年和3年总体生存（overall survival，OS）率为83.5%和68.0%，1年和3年无进展生存（progression-free survival，PFS）率为75.0%和64.4%。单因素分析中，高剂量MNC（≥9.79×108 个/kg）、高剂量CD3+ T细胞和CD4+ /CD8+ T细胞比值<3.57患者有更好的OS，高剂量MNC患者有更好的PFS（P=0.061）。多因素分析显示，CD4+ /CD8+ T 细胞比值<3.57患者有更好的OS（HR=0.288，95%CI：0.084~0.988，P=0.048）。1年和3年累积复发率分别为18.2%和26.8%，高剂量MNC和CD8+ T细胞患者有更低的累积复发率。结论：移植物细胞组分对异基因造血干细胞移植预后有重要影响，高剂量 CD34+ 细胞可促进血小板更快植入，回输移植物中CD4+ /CD8+ T细胞比值<3.57的患者有更好的OS和更低的累积复发率。
Abstract
Objective：To investigate the impact of the graft content including mononuclear cells（MNC），CD34+ cells and T-lymphocyte subsets on post-transplant survival. Methods：A retrospective analysis of 121 patients with hematologic malignant diseases undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation（allo -HSCT）was performed to investigate the effects of the doses of MNC，CD34 + cells，CD3+ T cells，CD4+ T cells，CD8+ T cells and regulatory T（Treg）cells in the grafts on hematopoietic reconstitution and survival. Results：Neutrophils were successfully engrafted in 120 patients，and patients with high doses of CD34+ cells（≥6.90×106 /kg）（P < 0.001）， CD3+ T cells（≥6.24×108 /kg）（P=0.042）and CD8+ T cells（≥1.05×108 /kg）（P=0.021）had more rapid engraftment of neutrophils. Platelets were successfully engrafted in 119 cases，and high dose CD34 + cells were associated with faster platelet reconstruction（P=0.001）. Acute graft - versus - host disease（aGVHD）occurred in 53（43.8%）patients and 28 patients had chronic graft - versus - host disease （cGVHD）. One and 3-year overall survival（OS）rates were 83.5% and 68.0%，and one and 3-year progression -free survival（PFS） rates were 75.0% and 64.4%. In univariate analysis，the patients with high MNC dose（≥9.79×108 /kg），high CD3 + T cells dose and CD4+ /CD8+ T cells <3.57 had better OS and the high MNC group had better PFS（P=0.061）. Multivariate analysis showed that the CD4+ / CD8+ T-cell < 3.57 group had better OS（HR=0.288，95%CI：0.084~0.988，P=0.048）. One and 3-year cumulative incidence of relapse（CIR）were 18.2% and 26.8%，respectively. Patients in the higher MNC and CD8 + T -cell groups had lower CIR. Conclusion：Graft components has an important impact on the prognosis of allo-HSCT. High doses of CD34+ cells promote faster platelet implantation, and patients with a CD4+ /CD8+ T-cell ratio < 3.57 in the graft have better OS and lower CIR.
关键词
异基因造血干细胞移植 ； CD34 ； T淋巴细胞 ； 造血重建