临床上将出生胎龄小于28周的早产儿定义为超早产儿，随着医疗技术的进步，这部分早产儿的救治存活率不断提高，但也更容易合并各种近期及长期并发症，如呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、肺出血、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早产儿脑损伤等^[1]，并且胎龄越低，发生率越高。超早产儿更易合并脑损伤，包括脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、出血后脑积水和脑白质损伤等^[2-3]，遗留各种神经系统后遗症，严重影响患儿的生存质量。IVH是最严重的并发症之一，发病率及死亡率都很高。IVH 的病因被认为是多因素的，并且与产前、产时和产后多种因素有关^[4-5]。早期干预IVH可明显改善预后，故了解 IVH 发生的相关危险因素，研究相关预防措施具有重要意义。本研究通过回顾性分析2016年2月—2021年5月南京医科大学第一附属医院收治的 118例超早产儿的临床资料，分析超早产儿IVH发生的危险因素，进而为IVH的防治提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性分析 2016 年 2 月—2021 年 5 月南京医科大学第一附属医院新生儿重症监护室（NICU） 收治的超早产儿。纳入标准：胎龄 <28 周的早产儿，父母知情同意。排除标准：父母拒绝、发现先天性异常或在出生后数小时内死亡。本研究涉及的所有检查诊疗措施均获得患儿父母的知情同意。

IVH诊断依据头颅超声或头颅磁共振检查，按照Papile分级标准进行分级：Ⅰ级，室管膜下出血； Ⅱ级，脑室内出血不伴脑室扩张；Ⅲ级，脑室内出血伴脑室扩张；Ⅳ级，脑室内出血、脑室扩张同时伴脑实质受累。其中Ⅰ、Ⅱ级为轻度IVH，Ⅲ、Ⅳ级为重度IVH。所有IVH 入组患儿均经过至少2次头颅超声检查，分别在出生后3 d内以及出生后5~10 d内，由具备B超专业资质的高年资专家操作。IVH病例分为轻度IVH组和重度IVH组。

1.2 方法

在既往研究早产儿IVH危险因素的基础上，检索分析了一些相关的产前、产时和产后数据，将以下因素作为研究指标：出生胎龄、出生体重、多胎、初产、早产原因、分娩类型、宫内发育迟缓、围产期母亲感染因素（绒毛膜羊膜炎和胎膜早破）、Apgar 评分、产前是否使用类固醇激素、血小板减少、RDS、低血压、机械通气、ROP、早期脓毒症、心源性和/或感染性休克、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus， PDA）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis， NEC）、BPD、高胆红素血症、出生后第 1 周内的气管插管次数、高钠血症、低血糖、出生后 4 d 内高血糖发作次数和持续时间及静脉置管的操作时间（包括脐静脉置管、经外周中心静脉置管和其他类型的外周静脉置管的操作时间）。其中早产儿低血压（平均动脉压低于胎龄值）、早期脓毒症 （生后 72 h 内发生的脓毒败血症）、低血糖（全血血糖≤2.2 mmol/L或血浆血糖≤2.2~2.5 mmoL/L）、高血糖（全血血糖 >7 mmol/L 或血浆血糖 >8 mmoL/L） 等相关诊断标准均依据邵肖梅等^[6] 主编的第 5 版 《实用新生儿学》中的诊断标准。早产儿高胆红素血症诊断参考《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》^[7]。

1.3 统计学方法

使用SPSS 23.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，组间比较采用 t 检验。计数资料以例数（n）和百分率（%） 表示，组间比较用χ² 检验。采用单因素和多因素分析超早产儿发生重度 IVH 的风险。单因素分析 P <0.05 的自变量纳入多因素模型，逐步法筛选影响因素。计算比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围生期及产后因素与IVH的关系

2016年2月—2021年5月，总共有8 102例新生儿收住 NICU。其中，118 例胎龄小于 28 周的超早产儿符合本研究的纳入标准。其中轻度IVH 77例，重度IVH 41例，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级IVH发生率分别为 5.9%（7 例）、59.3%（70 例）、19.5%（23 例）、15.3% （18 例）。轻度 IVH 和重度 IVH 的新生儿和母亲临床资料比较如表1所示。

通过单因素变量分析发现（表2），与轻度 IVH 组相比，超早产儿发生重度 IVH 的显著危险因素有：胎龄较小（P=0.018），在 1 min 和 5 min 时 Apgar 评分≤3 分（P=0.003、0.005），产前未使用类固醇激素（P=0.036），机械通气（P=0.023），肺出血 （P=0.001），使用血管活性药物（P <0.001），重度 RDS（3级或4级）（P=0.013），低血压（P <0.001），初始吸入气中的氧浓度分数（fraction of inspiration O₂， FiO₂）>40%（P <0.001），出生后 4 d 内高血糖发作次数 >4次（P <0.001）。

出生后1周内气管插管的平均次数和中位数分别为 1.99 次和 3 次（1~6 次）。重度 IVH 组生后 1 周内气管插管次数明显高于轻度 IVH 组（P=0.035）。与轻度IVH组相比，体重小于750 g的重度IVH患儿插管次数大于3次的发生率明显增加（P=0.001）。

单因素分析显示，两组之间静脉置管时间差异有统计学意义（P <0.001）。重度IVH组的超早产儿静脉置管的操作时间较长，包括脐静脉置管、PICC 等外周静脉置管。高钠血症和低血糖的发生率在两组间无显著差异。轻度和重度IVH组的PDA、血小板减少和早期脓毒症的发生率相似。在轻度和重度IVH患者中，利尿剂的使用没有显著差异。

2.2 超早产儿发生重度IVH危险因素的Logistic回归分析

将有统计学意义的单因素分析参数，包括出生胎龄、产前类固醇激素使用、1 min和5 min Apgar评分≤3、气管插管次数>3次、机械通气、初始FiO₂、低血压、重度 RDS、使用血管活性药物、高血糖发作频率>4 次、高血糖累积持续时间 >24 h、静脉置管时间>30 min、肺出血等，引入多因素回归分析时发现，低血压、出生后4 d内高血糖发作频率 >4次和重度RDS与重度IVH显著相关。另外，多次气管插管、静脉置管时间较长亦可显著增加超早产儿发生重度IVH的风险（表3）。

3 讨论

早产儿容易发生各种严重并发症。这项回顾性研究旨在通过单因素和多因素Logistic回归分析确定超早产儿发生重度 IVH 的危险因素。本研究发现超早产儿发生Ⅲ级和Ⅳ级 IVH 的发生率分别为 19.5%和 15.3%。单因素分析显示，胎龄较小、 Apgar评分≤3分、产前未给予类固醇激素、治疗中使用血管活性药物、有创性呼吸支持、肺出血等与超早产儿发生重度 IVH 显著相关。这一发现也与之前的报道一致^[5，8]。

本研究中单因素和多因素分析均提示低血压是发生严重IVH的重要危险因素。我们发现，当超早产儿患有低血压时，发生重度 IVH 的风险增加 3.5 倍。心源性和感染性休克的发生可引起脑血流的波动。既往研究表明，较低的血压与超声诊断的脑损伤的增加之间存在广泛的联系。尤其是胎龄越小，血压越低，发生不良结局的风险越大^[9-10]。一项前瞻性研究显示，平均血压低于30 mmHg与早产儿脑损伤之间存在统计学关联，如脑室内出血或脑室周围白质软化^[11-12]。这可能是由于早产儿生发基质中未成熟血管的脆性增加。

超早产儿最常见的并发症之一是 RDS。本组病例中重度RDS（3~4级）在轻度IVH组和重度IVH 组的发生率分别为25.9%和46.3%。多因素Logistic 回归分析显示，3 级和 4 级 RDS 与重度 IVH 的发生密切相关。合并重度 RDS 的超早产儿，一般需要采用机械通气，尤其是有创呼吸支持，生后1周内，有创机械通气使用时间较长，呼吸机参数设置较高时，脑静脉压升高，脑血流速度波动较大，加速了重度IVH的发生^[13-14]。

这项回顾性队列研究发现重度 IVH 的超早产儿在出生后第 1 周内比轻度 IVH 的早产儿经历更多的气管插管次数。这些发现也与之前的研究一致^[15]，即早产儿多次气管插管会增加重度IVH的风险。超早产儿在气管插管过程中更容易受到生理变化的影响。此外发现体重 <750 g的超早产儿在出生后第1周内气管插管次数超过3次更易发生重度IVH，这表明出生体重较低的超早产儿对气管插管过程更敏感。Kramer 等^[16] 研究也提示减少出生后早期插管时间及插管次数，可明显降低早产儿重度IVH的发生率。

本研究中单变量分析结果显示，超早产儿重度 IVH 与高血糖持续时间较长、发作频率较高有关。 Auerbach 等^[17] 发现，出生后前 4 d 高血糖持续时间超过 20 h 的早产儿比高血糖持续时间较短的早产儿更容易发生重度IVH，与本研究一致。即使是轻度高血糖总持续时间每增加 10 h，也会导致重度 IVH发生风险显著增加（OR=10.33）。然而，他们的研究中多变量分析结果显示，高血糖发作频率不是 IVH发生的独立危险因素。相反，本研究结果显示，出生后4 d内高血糖发作频率较高是超早产儿发生重度IVH的危险因素。这可能是研究人群不同，超早产儿胎龄较小，出生体重较轻，生发基质中未成熟的血管和未完全发育的脑血流自动调节功能使其容易发生各种病理性脑损伤。血糖水平的紊乱和频繁波动可能会导致渗透压改变、增加促炎作用以及对脑细胞的直接损伤等，从而改变脑血流量和导致脑出血^[18]。但是，随着医护人员预防早产儿高血糖意识的提高，通过降低静脉输注葡萄糖的速度和胰岛素治疗，持续性高血糖得到及时控制，长时间高血糖的发生率已经降低，这可能是本研究中长时间高血糖与重度 IVH 没有显著相关性的原因之一。但仍需要进一步扩大研究样本和确定高血糖持续时间的截断值。本研究还显示，在单变量分析中，低血糖与严重 IVH 无明显相关性，这与以往的研究一致^[17]。

既往关于静脉置管手术时间长短影响超早产儿 IVH 发生的研究较少。单因素和多因素统计分析发现超早产儿接受静脉置管手术时间越长，发生重度IVH的风险越高。特别是出生体重 <750 g的超早产儿，脐静脉置管和外周中心静脉置管操作时间越长，越容易发生严重的IVH。我们认为这可能与置管过程中体温过低、循环功能障碍和静脉置管后疼痛有关。超早产儿的棕色脂肪组织较少，难以维持体温。出生体重和胎龄越低，热损失的病理生理过程越强。而超早产儿血管细，置管困难。本研究发现当超早产儿经过长时间的置管手术时，体温过低是常见的现象。体温过低可能严重损害早产儿，并增加他们的死亡率。Miller 等^[19] 研究发现，中度体温过低与脑室出血的高风险相关。尽早改善早产儿的低体温状态可明显降低 IVH 的发生率^[20]。同时，静脉置管作为一种侵入性操作，对患儿产生疼痛和应激。而疼痛会使新生儿的心率、血压和血氧饱和度发生变化。这些由疼痛引起的急性生理变化可能是引起脑室出血或导致脑室周围白质软化的缺血性变化的重要因素^[21]。

综上所述，本研究确定了与超早产儿发生重度 IVH相关的多个危险因素：低血压、重度RDS、多次气管插管、高血糖发作的频率较高、静脉置管操作时间较长。但仍需要在更多的超早产儿群体中作进一步的前瞻性观察，以评估这一群体特有的所有可能危险因素。

参考文献