经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）属于神经调控（neuromodulation） 技术。随着对 tDCS 的广泛研究和临床试验，tDCS 作为一种潜在精神疾病物理性治疗，受到越来越多的关注；并因其非侵入的优势成为当前神经调控工程技术的热点应用领域。美国食品药品监督管理局（FDA）有报告认为 tDCS 是一种相对新颖、简单、便宜、较少设备依赖的脑刺激形式，对于患者终身和慢性治疗更可行。从大量讨论tDCS临床治疗精神健康疾病的文献中，看到对其各种不同角度的研究，Nitsche等^[1] 和Bennabi等^[2] 研究了tDCS对抑郁症是否有改善作用。Herrera⁃Melendez等^[3] 的研究验证 tDCS对精神分裂症、药物依赖上瘾有疗效性。Fregni 等^[4] 临床试验了tDCS是否可增强记忆。此外，tDCS 具有缓解多种疼痛的潜力。Knotkova等^[5] 的研究指出多种慢性疼痛患者连续5 d接受tDCS治疗后，患者自我评估疼痛减轻，有镇痛效果，其中含神经性疼痛、头痛。

然而，有研究指出，tDCS治疗临床效果可能因病患的差异导致可重复性较低^[6-7]。Herrera⁃Melendez 等^[3] 也提到 tDCS 治疗效果的差异性和可重复性争议。本文认为电极放置物理位置误差是疗效不稳定的另一个因素，通过 tDCS 治疗时颅内电场分布计算，有助于分析并确保颅内目标区的电场能够高于有效刺激阈值，从而判断和确定 tDCS 治疗的有效性。

围绕tDCS临床疗效可重复性质疑，本文将真实体积逼近模拟经颅电刺激法（realistic volumetric⁃approach to simulate transcranial electric stimulation，ROAST）^[8] 运用到此可重复性的辩论中，从电极物理位置误差影响定量地分析疗效可重复性问题，通过tDCS治疗时颅内电场数值分布图解，准确检视tDCS治疗电场强度，确保颅内目标区的电场能够高于有效刺激阈值，从而判断tDCS治疗对患者的有效性。

本文接下来将讨论在同一模型下计算不同电极位置电场。为此，本研究以 F4 电极位置改变为例，选择使用圆盘和矩形两类电极，分析电极偏移对抑郁治疗的量化影响。

1 材料和方法

1.1 ROAST完成数值计算的过程路径

为进行仿真计算评估电极位置变化如何造成治疗靶区电场强度的变化，选择了开源软件 ROAST3.0 ^[8]。此仿真计算过程包括准备头颅 MRI 数据，MRI 数据进行脑组织分割，导入 tDCS 电极三维设计文件，合并生成网格数据，利用网格数据进行电场有限元数值计算。这过程根本上是把 tDCS 治疗看作是一个关于头颅的麦克斯韦电场边值问题。

ROAST在解头颅麦克斯韦电场边值问题时，针对有限元数值计算路径上每一个步骤，集成了最新的开源软件。图1 概括性地呈现了 ROAST 完成数值计算的过程路径。ROAST 需在 Matlab 环境中运行使用。首先，ROAST在Matlab中基于人头MRI构建分析模型，借 SPM12 软件模块完成脑组织分割，获得头部组织分割解剖结构；接着用Matlab代码将电极的三维数据叠加在头部解剖结构模型上。然后ROAST集成iso2mesh，将合并了电极的头颅模型进行网格化。iso2mesh是在Matlab环境有限元网格开源生成软件。最后，ROAST通过Matlab环境运行 getDP，数值求解电场有限元模型电流分布，实现头颅的麦克斯韦电场边值问题数值求解。

由于所需开源软件已经集成好了，通过ROAST 以命令行方式对tDCS麦克斯韦电场边值问题进行数值求解，仅需输入单行命令即可选择患者的模型数据和所需治疗的电极位置，以及临床治疗的电流剂量，实现颅内电场的数值计算。

ROAST3.0 为最新版本，可从 www.parralab.org 网站下载安装文件。ROAST 提供两种体素空间坐标，允许将电极放置在头皮任意指定位置；这一功能为本文研究电极位置偏移，量化分析治疗靶区电场强度提供很大的便捷。

1.2 tDCS电极放置

tDCS 是通过头皮上 1 对或多对电极间的弱直流电，无创伤地刺激大脑皮层的兴奋性。tDCS 的刺激过程，神经活动受其电场环境变化导致突触连接的持续增强或减弱，会短暂形成一种突触可塑性现象。

神经元上的调控刺激极性强弱，根本上是由颅内电场空间分布决定，与神经元所在空间位置相关。如果对颅内电场分布进行数值求解，可以量化分析治疗靶区的电场强度是否变化，再对比依据 Antal等^[9] 和Francis等^[10] 研究给出的有效刺激阈值，从中检查tDCS治疗有效性出现问题时的原因是否为颅内电场低于经验阈值0.3 V/m，或是能高于以往观察得出的经验值。这有助于深入理解tDCS治疗的有效性。

本文以 tDCS 治疗抑郁为例，运用 ROAST 数值计算电极位置偏移后头颅内电场的分布结果，讨论电极位置偏移对背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治疗靶区电场的影响。数值计算时设定电极形状，可选圆盘和矩形电极；施加电极电流取 2 mA 或 4 mA。抑郁治疗电极放在左 DLPFC和右DLPFC的正上方。取DLPFC 表面 Q 点和DLPFC深部P点两点作为代表进行对比参照，展示P和Q点电场强度在不同电极位置偏移的差异。 Q 点在 VOXEL 坐标（200，220，245），P 点在 VOXEL 坐标（200，220，252）（图2）。

2 结果

2.1 tDCS电极位置偏移对颅内电场的影响

tDCS 治疗疾病有对应的目标靶区，而此靶区可通过观察研究 fMRI 和 MRI 影像发现并确定。 Pandya 等^[11] 指出抑郁的大脑皮层在前额叶皮层区域异常，在fMRI和MRI影像中观察到该区域经常伴随新陈代谢减少和血流灌注不足。DLPFC 区域皮层功能是输入和输出关联的桥梁皮层。Boggio等^[12] 和Taylor等^[13] 均认为通过刺激大脑的这一区域，抑郁症状会得到改善。出于同样的原因，Herrera⁃ Melendez 等^[3] 选择的 tDCS 治疗方案是在左 DLPFC 和右 DLPFC 进行刺激，即 F3~F4^[3]。阳极位于左 DLPFC 和阴极置于右 DLPFC。本文抑郁治疗的电极放置位置亦是依据此选择。

电极的位置关系到tDCS治疗剂量优化，也关联到治疗效果，本文重点以单个电极的位置误差为例做量化对比分析，虽然临床中常发生 F3 和 F4 位置同时变化，但会造成组合量过多，徒增仿真计算工作量，故仅以F4位置改变进行说明；相对正确的F4 位置，本文仅讨论32种误差位置。通过仿真，本文给出了32种位置误差将分别造成颅内电场剂量波动变化。当电场剂量减少时，颅内DLPFC靶区会出现小于有效电场剂量的情况，因此有可能出现tDCS 临床疗效不好。

2.2 电极放置物理位置偏移的表示

tDCS 治疗抑郁，电极放在 F3~F4 ^[3]。本文上节提到，治疗过程中设定阳极放在F3的位置正确且不变，仅放在F4位置的阴极会发生安装误差。将无偏差的F4位置称为正确位，以正确位为起点，电极假设沿东、南、西、北以及东南、东北、西南、西北8个方向偏移，每次移动1/4电极大小（圆盘直径或矩形长边），圆盘电极F4位置变化参见图3示意，一共形成 32种误差位置。图3中央是没有偏移的F4，最外的 4个圆代表F4向东南、西南、西北、东北方向偏移中央位置1个直径大小（4/4）。图3中NW、SW、NE、SE 分别代表西北、西南、东北、东南方向。

依据 ROAST 中自带的示范头颅模型（MNI152 模型），F4 中心位置为 VOXEL 坐标系下的（204， 225，265），参见图4。根据 Akiyama 等^[14]的研究， MNI52头颅Length=203 mm。对比VOXEL坐标中头颅大小 Length=248。ROAST 中圆盘直径缺省值为 6 mm，其对应坐标系估计大小为7.33（248/203×6）。以F4为中心，电极放置偏移沿罗盘8个方向相对偏移位置（1/4、2/4、3/4、4/4圆盘直径），计算得到电极放置位置偏移（表1）。计算中近似将头颅看作球曲面。表1中字母代表偏移方向，字母后的数字为相对偏移量，如SE24表示电极中心沿东南方向移动 2/4 电极圆盘直径大小，W14 表示电极中心向西移动1/4电极圆盘直径大小。将表1坐标作为ROAST 中的自定义电极放置位置。表1还包括了5 cm × 3 cm 矩形电极的坐标。

2.3 抑郁靶区电场强度分布计算

如果圆盘电极放在F3和F4，F3连接阳极，F4连接阴极，施加 2 mA，依据 ROAST 使用指南，计算颅内电场仅需在 Matlab 环境运行以下命令就可以。这时不存在误差。

roast（′example/subject1.nii′，{′F3′，2.0，′F4′，-2.0}）

但当F4放置有误差情况时，本文先计算出全部圆盘电极误差位置，记录在表1 中，采用带位置参数的命令，再数值计算电场后，从每次结果中，找出 P 点和 Q 点的电场强度。Q 点位置是在 DLPFC 的表面，P点是在DLPFC的深部。在数值计算不同电极偏移情境的电场强度时，仅需运用ROAST命令，逐次在命令中更替新电极位置参数。例如让表1 中 E14 和 E24 分别以自定义字符串 customE14 和 customE24 表示电极位置，将它们添加到 ROAST 工具中的“subject1_customLocations”文件，他们位置的赋值分别对应E14（203，226，265）和E24（201，227， 265）。然后分别执行下面命令，获得各自的电场分布。

roast（′example/subject1.nii′，{′customE14′，2.0，′ F4′，-2.0}，′ zeropadding′，10，′ simulationTag′，′ E12 mA′）

roast（′example/subject1.nii′，{′customE24′，2.0，′ F4′，-2.0}，′ zeropadding′，10，′ simulationTag′，′ E22 mA′）

按上述命令逐次完成表1 中全部偏移点的输入，计算对应电极放置的颅内电场。统计整理同一个靶区在不同偏移下的电场，读取每次结果中所对应 P 点和 Q 点的电场强度数值，并录入表2。同时将电极偏移放置后的电场图解整理成图5 和图6。图5是使用2 mA 激励圆盘电极的情况。随电极位置误差变化，P 点电场在 0.54~0.69 V/m。各位置误差所产生电场变化在-12.9%~11.3%，但是全部偏差仍然能够产生>0.3 V/m的电场剂量，即神经元依旧会受到有效的电场调制。图6显示2 mA激励矩形电极下的情况，P点电场在0.26~0.50 V/m。各位置误差对应靶区所产生的电场剂量偏差绝大多数仍然能够产生大于0.3 V/m的电场剂量，即多数情况神经元依旧会受到有效的电场调制^[9]。

对于各种电极误差放置所得计算结果，抽取 DLPFC靶区里Q点位置和P点的电场强度，重新按照32个误差位置整理，以便更清楚地表示DLPFC里电场强度随电极放置误差的情况。图7为2 mA 直流激励电极时，进行 pad 和 disk 两种电极类型比较。从图7可见电极不同偏移时，Q点位置和P点的电场强度会随位置误差而变化，电场剂量偏差多数能大于0.3 V/m；用同一种电极类型条件下，同一误差位置时 Q 点位置电场强度大多时候略高于 P 点位置电场强度，因为Q点位置更浅层；pad和disk两类电极之间对比时，disk电极类型的电场强度略高，原因是二者间电流密度的差异。Disk 的直径取的是 6 mm，pad 的大小取的是 50 mm×30 mm，它们电流密度分别是 0.071、0.001 3 mA/mm²。对于改变激励电极电流大小所带来的影响，本文分析了使用 disk 电极情况。本文在图8 中整理出当电极激励电流为2 mA和4 mA直流刺激时，DLPFC靶区的 Q 点位置和 P 点位置在不同偏移条件下的电场强度。如预期变化，当电极激励电流从 2 mA 增加到 4 mA 时，P点和Q点电场强度均大致成倍增加。但是不能误以为电流增加和电场增加是线性关系，它们正确的实质关系是应该符合麦克斯韦电场边值关系。

3 讨论

本研究第一次用计算机模型工具来研究讨论临床治疗问题，将计算机工具ROAST运用到此可重复性的辩论中，从电极位置误差影响角度定量分析了电极位置误差差异对治疗效果可重复性的影响。文中以 F3、F4 位置，施加 2 mA 和 4 mA 电流临床治疗抑郁为例，通过仿真计算tDCS治疗在颅内靶区所激励电场剂量，指出32种电极位置误差对颅内 tDCS治疗靶区电场剂量产生的影响，仿真显示矩形和圆形电极各自32种位置分别造成电场变化范围是-10.3%~72.4%、-12.9%~11.3%。既有电场剂量减少也有增加，此结果正是由于大脑皮质的非均匀性造成的。

以pad电极方式治疗，颅内DLPFC靶区会出现 3 种位置电场强度小于 0.3 V/m 的有效电场剂量情况。此时有可能出现 tDCS 临床疗效不理想。但是当 tDCS 施加 4.0 mA 电流时，颅内靶区产生大于 0.3 V/m的有效电场剂量，此暗示临床可以适当增加电流，以改善治疗效果。

从表2 可见 tDCS 的另外一个特征是小面积电极能够在P和Q点形成更大的电场。对于圆盘和圆环电极出现位置偏差后，全部位置偏差都能够在 DLPFC 产生大于 0.3 V/m 的电场剂量，即 DLPFC 的神经元依旧会得到有效的电场调制。

本文还观察了使用同一种电极，仅改变电流时电场强度变化的规律。表3 中可以看到施加 4 mA 电流时 32 种误差位置在颅内靶区所产生变化率和施加 2 mA 电流时基本一致，电场强度的改变率与施加电流大小基本无关，曲线的波动非常接近 （图7、8）。

考虑到DLPFC不是唯一的与抑郁相关的区域，后续研究有必要检查更多特殊点的电场剂量。抑郁症的病理生理关联大脑多区域，如 Hu 等^[15] 指出外侧系带功能障碍可能会导致几种神经性疾病，特别是重度抑郁症。后续研究还会考察多电极位置发生偏移下的电场变化，例如F3、F4位置临床治疗位置都有误差的情况。

另一项未来研究工作，将应用ROAST软件计算整理出各种tDCS治疗方案，针对每一种治疗，每个电极的位置误差，产生的电场治疗剂量，进行全面的计算和整理，用数据库方式展现，建成“tDCS治疗指南：电极错误位置数据库”。临床医生因此可以了解如果放置位置发生变化，目标靶区的电场强度如何变化，临床治疗中选择参考剂量，以提供临床医生优化治疗过程的参考，更好地理解tDCS疗效的可重复性。

本研究方法还能够用于寻找tDCS治疗的个体剂量和方案优化，把方法介绍给国内临床医生，寻求和他们合作，结合临床进行个性治疗优化。

参考文献