Peutz ⁃ Jeghers 综合征（Peutz ⁃ Jeghers syndrome，PJS）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，以多发性胃肠道错构瘤型息肉和黏膜皮肤黑素细胞斑为特征^[1]。绝大多数PJS病例中发现丝氨酸/苏氨酸激酶 11（STK11/LKB1）种系突变（66%~94%）。因此， STK11/LKB1 基因突变被确定为 PJS 的遗传异常。 PJS 患者发生胃肠道和肠外器官各种良性和恶性肿瘤的风险增加。多种女性生殖系统疾病与 PJS 相关，包括卵巢环状小管性索肿瘤、宫颈微小偏离型腺癌等，但宫颈腺癌合并小细胞神经内分泌癌很少被报道，东南大学附属中大医院诊治 1 例 Peutz⁃Jeghers综合征合并宫颈腺癌及小细胞神经内分泌癌患者，现结合文献复习报道如下。

1 病例资料

患者33岁，女，G1P1，因“腹胀1个月”于2020年 11月30日入院。患者1个月前开始出现下腹坠胀不适并呈进行性加重。外院B超提示：腹腔大量积液，右侧附件区实性包块。入院查体：手足腹侧见多量黑斑，腹部膨隆如孕8个月，移动性浊音（+），宫颈膨隆，前唇菜花样肿物4 cm，宫旁无明显增厚，右侧附件区触及实性肿块 8 cm，活动差。既往史：患者15岁时开始出现指尖、唇部、足部等多处多种黑色斑点（图1）。16 岁时患者有肠息肉内窥镜手术史。自诉肠镜检查发现小肠多发性息肉，结肠伴黏膜色素沉着。家族史：患者11岁女儿的嘴唇和手指也有相似的黑斑，且幼时因小肠息肉出现肠套叠，并行手术治疗。患者父亲因肠癌死亡。

入院后行盆腹腔 MRI 提示宫颈肿物 4 cm× 5 cm，右侧附件区实性肿块 8 cm×5 cm，与子宫粘连，合并有大量腹水，盆腹腔腹膜增厚（图2）。肿瘤标志物SCC、CA⁃125、CA19⁃9、CEA、NSE均在正常范围内。入院后行宫颈活检显示为宫颈HPV 相关型普通型亚型。行腹腔穿刺，抽出胶冻状黏液，多次脱落细胞学检查未见癌细胞。

入院诊断宫颈腺癌明确，但不能明确原发或继发，于2020年9月13日在本院行剖腹探查术，术中见盆腹腔胶冻状黏液1 000 mL，大网膜表面散在肿瘤结节，肝脏、胃未见异常，右侧膈肌布满粟粒状结节，脾脏增大未及肿瘤，小肠表面布满粟粒状结节，乙状结肠中下段及直肠上段与子宫、肿瘤及左侧宫旁、左侧髂血管包裹成团，右侧卵巢失去正常形态，见一10 cm大小烂肉样肿瘤，宫颈增粗质硬，右侧盆腔淋巴区可触及肿大淋巴结，腹壁腹膜布满粟粒样结节，腹膜明显增厚。术中先行右侧附件切除，送快速病理提示黏液性上皮源性肿瘤，至少为低度恶性。行广泛全子宫+双侧附件切除+盆腔淋巴结切除+部分直肠乙状结肠切除+大网膜切除。

术后病理提示：宫颈腺癌，HPV 相关型，局灶见小细胞癌成份（比例<1%）；高⁃中分化，浸润宫颈壁全层，侵犯子宫下段、右侧卵巢、肠管浆膜面及大网膜；脉管阳性；神经周围侵犯阳性；肠管周围淋巴结 4/14 枚见癌转移；右侧盆腔淋巴结 1/9 枚见癌转移。免疫组化结果示小细胞癌标志物表达：CD56 （+），CgA（+），Syn（+），CDX2（+），Ki⁃67（约90%+）， P16（3+），Pan CK（弱+）。特殊染色结果：AB/PAS （+/+）（图3）。

根据病理诊断为宫颈腺癌合并神经内分泌小细胞癌ⅣB 期。术后给予紫杉醇+奈达铂方案 2 个疗程的化疗。第 2 次化疗后出现轻微阴道出血症状，行阴道检查发现阴道残端有肿物。活检病理结果提示高级别小细胞神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NECC）。盆腹腔MRI提示盆腔内实性肿块、多发性肝转移及多发性骨转移（图4）。考虑肿瘤进展伴全身转移，妇科联合肿瘤内科、肝胆外科、骨科行多学科会诊，会诊意见：根据宫颈癌美国国立综合癌症网络治疗指南，宫颈癌远处转移不适合局部治疗者，以全身系统性治疗或支持治疗为主，同时由于复发以NECC为主，而且免疫靶向治疗推荐为复发转移子宫颈癌的一线治疗方案，因此调整全身治疗方案为顺铂 75 mg d1+依托泊苷 100 mg d1~d3+duvalizumab d1（EP+PDL⁃1），每 21 d 进行 1 次。同时，通过高通量测序检测外周血和肿瘤组织，发现STK11/LKB1基因第7外显子中存在可变剪切突变（C.863⁃2A>C），基因型：杂合突变型，致病风险：可能致病。患者在 EP+PDL⁃1 治疗 3 个周期期间，病情迅速加重，治疗第2周期出现脊髓转移从而发生下肢瘫痪合并大小便失禁，同时肝转移病灶持续增长，第3周期结束后患者发生肝昏迷，1周后死亡。总体生存期6.5个月。

2 讨论

PJS 是一种罕见疾病，这是一种常染色体显性遗传病，其特征是皮肤和口腔出现色素斑，伴胃肠道良性息肉生长，其病理表现为良性胃肠道错构瘤。此外，一些恶性肿瘤是由PJS引起的，在这些肿瘤中，大多数来自胃肠道、胰腺、乳腺、肺和女性生殖系统。PJS的临床表型多样，患者病情不一致，导致该疾病的鉴别困难。皮肤和黏膜色素沉着多为轻度表现，较严重的表现为消化道息肉长大或恶性肿瘤发生引起的反复肠套叠^[2-4]。在临床上，如果满足以下两项或以上的标准，就可以诊断为PJS：①存在3个或以上的典型错构瘤息肉；②皮肤黏膜色素沉着明显；③PJS家族史阳性^[3]。

PJS 患者经常存在 STK11/LKB1 基因的突变。人类 STK11/LKB1 基因位于 19p13.3 号染色体上。STK11/LKB1 基因由 9 个编码外显子和 1 个非编码外显子组成，功能是编码含有 433 个氨基酸的 STK11蛋白激酶，它由3个功能域组成：N端结构域、激酶催化结构域和C端调控结构域^[5]。STK11/LKB1 基因的生理功能比较复杂，参与调控细胞极性、能量代谢、细胞周期、细胞凋亡等^[6]。这些功能主要通过 AMPK 信号系统、Wnt 信号系统、P53 通路、L⁃11⁃ JAK/STAT3通路、TGF⁃β/Smad通路等实现。STK11/ LKB1 基因突变能够改变编码氨基酸的类型和数量，导致STK11/LKB1基因转录和翻译异常，引起参与细胞生物学功能的STK11蛋白失活或缺失，从而发生相关疾病。

有研究表明 STK11/LKB1 基因的突变状态与 PJS 的临床表型严重程度有关，但 PJS 基因型⁃表型共识尚未建立^[7]。总的来说，PJS中STK11/LKB1基因突变的患者比无基因突变的患者初次发病更年轻。Huang等^[8] 研究发现，携带STK11/LKB1基因无义突变和框移突变的PJS出现胃肠道症状和手术风险的累积风险较高，而携带错义突变的PJS出现的临床症状相对较轻。但目前尚无证据表明 STK11/ LKB1 基因的突变模式与不同的肿瘤易感性有关，可变剪切突变是否与PJS症状的严重程度和肿瘤易感性有关也不明确。

目前对PJS相关肿瘤早期检测的潜在生物标志物的研究较少，其对于一些肿瘤生物标志物如 CEA、CA ⁃125、HE4，检测方法缺乏敏感性和特异性。PJS的治疗主要侧重于消化道息肉及其并发症的对症治疗以及并发肿瘤的预防，而不是PJS的病因治疗。早期发现和治疗是提高PJS生存率的主要途径。随着免疫治疗的快速发展，免疫检查点抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂（VEGF inhibitor）和免疫细胞过继治疗是否有助于PJS的治疗还需要大量的临床数据验证。

一些潜在的治疗策略可能对临床治疗起到指导意义，其原理是阻断 STK11/LKB1 所涉及的信号通路。二甲双胍可诱导肿瘤代谢应激，mTORC1 是 STK11/LKB1参与细胞生长和存活的关键分子。有报道称，phenformin 和 sapanisertib（一种选定的 mTOR 抑制剂）联合使用，能够抑制 KRAS/STK11 突变的人类细胞系和小鼠非小细胞肺癌模型的生长^[9]。此外，有文章报道了在1例SKT11/LKB1突变的转移性乳腺癌患者中，使用mTOR抑制剂依维莫司后肿瘤几乎完全缓解^[10]。囊霉素和短纤维蛋白原A是诱导内质网应激的药物，在LKB1/AMPK活性不足的癌症中可形成合成致死效应，用于肿瘤治疗。同样，靶向糖酵解并诱导代谢应激的药物，如 2⁃脱氧葡萄糖，也可降低病死率^[11]。但是，这些疗法只应用于个别病例，尚未普遍应用于临床实践。

本研究中病例存在肢体黑斑，既往有肠息肉手术史，基因检测结果显示STK11/LKB1基因突变，根据PJS诊断标准，患者诊断PJS明确。PJS并发的肿瘤多为良性肿瘤或低度恶性肿瘤。然而，此病例 PJS 合并宫颈癌却是高度恶性的，患者从发现宫颈癌到死亡仅 1 年。该患者初次来院以盆腹腔积液合并附件包块及宫颈肿块就诊，与晚期卵巢癌难以鉴别，术中快速病理也难以明确盆腔包块是否宫颈癌转移，故按卵巢癌范围行肿瘤减灭术，术后根据病理明确为宫颈癌晚期，但该患者存在一种罕见的现象：病理上宫颈腺癌占 99%，宫颈小细胞癌占 1%，而复发的组织病理类型均为宫颈小细胞癌。因此术后的全身治疗也将最初针对腺癌的化疗方案更改为小细胞癌的化疗方案。但患者肿瘤恶性程度高，病情迅速恶化而发生死亡，疾病的发展速度超出预期。该病例的病情进展是否与 SKT11/LKB1 基因突变区域有关尚不清楚，进一步探讨其机制势在必行。同时，该患者的家族史也尤其值得关注，女儿黑斑皮肤表现及幼时的肠套叠病史，也亟需明确诊断是否为PJS，并按照美国胃肠病学会对PJS患者的推荐监测方案进行长期的规范随访及监测。

我们将此极其罕见的存在肿瘤综合征的PJS进行报道，并将PJS相关内容进行综述汇报，呼吁多学科关注 PJS，以期待更多的临床试验和基础实验能揭秘PJS，并为正确诊断和治疗PJS提供指导。

参考文献