卵圆孔是心脏房间隔胚胎时期形成的生理性通道，房间隔的继发隔与原发隔在出生后5~7个月可相互融合封闭此通道，3岁以上未闭合则称为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO），在成年人中约占 28%，其中小量、中量和大量右向左分流（right⁃ left shunt，RLS）各占约17%、6%和5%^[1]。既往认为 PFO是无意义的解剖变异，近来研究发现PFO与偏头痛有关^[2]，偏头痛合并中或大量RLS⁃PFO已成为介入封堵的适应证^[2-4]。国内外研究发现偏头痛与大量RLS⁃PFO患者的关联性更强^[5-6]，本研究通过与偏头痛合并大量RLS⁃PFO进行对比，评估偏头痛合并中量RLS⁃PFO患行介入封堵的难度及近期疗效。

1 对象和方法

1.1 对象

纳入南京医科大学第一附属医院 2019 年 1 月 —2022年12月经食管超声心动图联合经颅多普勒超声发泡实验（contrast ⁃ enhanced transcranial dop⁃ pler，c⁃TCD）确诊并评估为中量或大量RLS⁃PFO 并行介入封堵的偏头痛患者95例。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者接受介入封堵术前均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 头痛症状评分

头痛影响测试 ⁃6（headache impact test ⁃ 6， HIT⁃6）^[7] 评分：评估头痛对患者日常表现和健康的影响，评分范围36~78分，评分越高影响越大，分为：①1 级：轻微或无影响，≤49 分；②2 级：中等影响，50~55分；③ 3 级：显著影响，56~59 分；④ 4 级：严重影响，≥60 分。

偏头痛残疾评估量表（migraine disability assess⁃ ment questionnaire，MIDAS）^[8]：评估偏头痛对患者职责履行能力的干扰程度，得分越高功能残疾越严重，分为：①1级：轻微影响，0~5分；②2 级：轻度失能，6~10 分；③ 3 级：中度失能，11~20 分；④ 4 级：严重失能，＞21分。

视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）^[9]：评估头痛强度，得分越高头痛强度越大，0分表示无痛，10分表示难以忍受的剧烈疼痛。

1.2.2 经食管超声心动图检查

经食管超声心动图确诊PFO：患者取左侧卧位，予局部麻醉药，将超声探头经口置入患者食管，经心脏后方向前以 15°间隔连续扫查房间隔，观察原发隔与继发隔间缝隙及血液分流信号^[10]，阳性可确诊PFO，阴性则需结合c⁃TCD及右心声学造影建立诊断。同时测量 PFO 大小，明确解剖结构，为封堵器的选择提供依据。

1.2.3 c⁃TCD检查

患者取平卧位，由肘静脉快速注入混合空气的生理盐水，采用德力凯MVU⁃6300彩色多普勒超声诊断仪，监测单通道双深度，监测静息状态（固有型）及 Valsalva 动作后（潜在型）左侧大脑中动脉的超声变化^[11]。结果依据改良的4级分类法^[10] （单侧大脑中动脉）：0 微泡，无 RLS；1~10 个微泡，少量 RLS；11~25 个微泡，中量 RLS；＞25 个微泡，大量 RLS。

1.2.4 介入封堵术

常规局麻下穿刺左右侧股静脉，置入血管鞘、送入 0.035 英寸（1 英寸=2.54 cm）“J”头指引导丝和 6F多功能导管，将导管置入上腔静脉，缓慢下拉多功能导管，使其固定在卵圆窝位置，送入“J”头导丝，反复试探使得导丝通过缺损，装载封堵器送入左心房，心超示无残余分流，牵拉试验正常后释放。对于通过卵圆孔困难的病例，在 X 线曝光时间超过 300 s时使用第2根导丝如0.035英寸直头泥鳅导丝或直径更小的PTCA导丝辅助继续滑动试探过房间隔，如超过 500 s 仍无法通过，可使用心腔内超声 （intracardiac echocardiography，ICE）辅助导丝过隔，仍无法通过则封堵失败。术中记录X线曝光时间，术后常规予抗血小板治疗6个月。

1.2.5 数据收集与随访

收集患者术后3 d、1个月、3个月、6个月的c⁃TCD 检查结果。术后6个月时评估所有患者的头痛症状评分、有无术后严重并发症（封堵器脱落或移位、心包积液、新发心律失常等）。

1.3 统计学方法

统计学分析采用 SPSS 25.0 和 GraphPad Prism 9.0 进行，计量资料以均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，用 Kolmogorov⁃Smirnov检验和Shapiro⁃Wilk检验检验连续变量的正态性，正态分布且方差齐时使用t检验，非正态分布或方差不齐时使用 Mann⁃Whitney U 检验。分类资料以绝对值（百分数）表示，视情况使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较，采用Bonfer⁃ roni方法进行多组率的多重比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术前基线资料比较

入组95例偏头痛合并PFO患者，中量RLS 25例，大量 RLS 70 例。其中 92 例患者封堵成功（中量 RLS 23例，大量RLS 69例），两组临床资料差异无统计学意义（P >0.05，表1）。

2.2 术中操作比较

中量RLS组2例患者经反复试探后导丝未能通过卵圆孔，封堵成功23/25例（92.00%），大量RLS组 1 例患者未能通过卵圆孔，封堵成功 69/70 例 （98.57%），两组间差异无统计学意义（P=0.137）。

对两组成功封堵患者术中的第2根导丝、非计划ICE使用率及X线曝光时间进行比较，差异均具有统计学意义（P<0.01），中量 RLS 组术中第 2 根导丝及 ICE 使用率高于大量 RLS 组、X 线曝光时间也更长（表2）。

2.3 手术前后c⁃TCD检查结果比较

所有患者均随访至2023年6月，随访时间为6~24 个月，中位随访 6 个月，所有患者封堵器位置良好，未见移位、感染、血栓等并发症。

对两组患者术后c⁃TCD检查结果（图1）进行卡方检验，两组患者术后3 d c⁃TCD结果存在统计学差异（χ² =9.460，P=0.024），Bonferroni多重比较显示中量 RLS组术后3 d RLS为大量的比例小于大量RLS组 （P<0.05），余各级别RLS比例在两组间无差异。两组患者之间术后1个月、3个月、6个月的c⁃TCD各级别 RLS比例的总体结果差异无统计学意义（χ² =2.466、 2.508、1.496，P=0.490、0.478、0.816）。

中量RLS组术后3 d RLS量减少至小量或消失的有效封堵率高于大量RLS组（86.96% vs.56.52%， χ² =6.946，P=0.008），术后1个月、3个月、6个月时两组有效封堵率无差异（P=0.061、0.181、0.226，图2）。

2.4 手术前后偏头痛症状对比

对两组患者手术后6个月的HIT⁃6、MIDAS评分及术前与术后的差值进行U检验（表3），两组患者术后6个月HIT⁃6评分均较术前改善（Z=-3.870、-7.069， P<0.001），两组患者术后6个月MIDAS评分均较术前改善（Z=-3.883、-7.116，P<0.001）。

两组患者间术后6个月MIDAS评分及其差值差异无统计学意义（P＞0.05），中量RLS组术后6个月 HIT⁃6评分高于大量RLS组（P=0.049），差值小于大量RLS组（P=0.012，表3）。

3 讨论

偏头痛是常见的一种神经血管性疾病，2016 年全球疾病负担研究发现其是第二大常见的神经系统失能性疾病（16.3%）^[12]，偏头痛患者中 PFO 发生率为14.6%~66.5%^[13]。Takagi等^[14] 对21项临床对照研究进行荟萃分析发现在PFO患者中，与正常对照相比偏头痛发生率提高 2.5 倍，先兆型偏头痛发生率提高3.4倍。PFO导致偏头痛与RLS反常栓塞改变大脑皮质兴奋性和产生血管活性物质有关^[15]：当右心房压高于左心房压出现RLS时，右心系统的血栓通过卵圆孔进入左心系统引起脑血管栓塞，大脑动脉供血区低灌注，皮质产生电刺激及扩散性抑制电信号，血管发生舒缩性改变，从而引起缺血性症状；当抑制扩散至颅底三叉神经支配区时，三叉神经末梢释放炎症因子；同时前列腺素、缓激肽等血管活性物质^[16] 通过未闭的卵圆孔进入脑循环，产生偏头痛。2017年《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》建议偏头痛合并中⁃大量 RLS⁃PFO 患者可行介入封堵^[1]。既往多数研究未按 RLS 分级进行头痛缓解疗效的分析或主要分析偏头痛伴大量 RLS⁃PFO 患者行介入封堵的疗效^[17-18]，而临床上对偏头痛伴中量 RLS⁃PFO 患者偏头痛症状的严重程度、行介入封堵治疗的手术难度及疗效观察较少。

Compared with the same group before the procedure，^a P <0.001.

本研究发现，术前偏头痛合并中量和大量RLS⁃ PFO 患者的头痛症状评分无明显差异，HIT⁃6 评分均值3级，显著影响患者日常生活；MIDAS评分均值 4级，严重干扰患者履行职能的能力，表明入组封堵 RLS⁃PFO 偏头痛患者的偏头痛明显影响到日常生活。头痛症状评分主要评估头痛的频率和强度 （VAS 评分），Sauro 等^[19] 发现头痛强度与 HIT⁃6 评分的相关性（r=0.46）高于 MIDAS 评分（r=0.26），而 MIDAS 评分受头痛频率的影响更大。Kahya 等^[20] 发现偏头痛发作频率与 RLS 分级无关（r=0.06，P= 0.37）。Qi 等^[21] 发现不同分级 RLS⁃PFO 患者接受封堵前的头痛频率、HIT⁃6 评分差异总体无统计学意义（P=0.652，P=0.267）；He 等^[22] 对比不同分级 RLS⁃ PFO患者偏头痛的临床症状，发现RLS量越大，头痛频率、头痛评分均值越高，但中、大量RLS患者间差异无统计学意义。大量 RLS⁃PFO 与偏头痛的相关性较中量RLS⁃PFO更高^[23]，提示RLS与偏头痛症状之间可能呈剂量⁃效应关系^[6]，若存在触发偏头痛的 “神经元阈值”，RLS量达到一定程度、刺激达到某阈值后偏头痛症状则不再发生变化。患者术前偏头痛症状与中、大量 RLS 分级的不同无关，但手术患者存在选择偏倚，一般人群中偏头痛症状与RLS量的关系仍不明确。

对95例偏头痛伴中、大量RLS⁃PFO患者行介入封堵治疗发现中量RLS⁃PFO组手术难度较大量RLS⁃ PFO 组更高，但封堵成功率无差异（92.00% vs.98.57%，P=0.137）。由于中量RLS⁃PFO患者的卵圆孔直径较小或者解剖结构迂曲，常规“J”头导丝通过卵圆孔更为困难，故术中第2根直头和细导丝、非计划ICE 使用率较大量RLS⁃PFO 组更高，X线曝光时间更长（P<0.01）。Zhu等^[24] 发现少量和中量隐源性卒中RLS患者的PFO高度低于大量RLS组，从而出现导管通过困难的情况，因而手术难度更大。本中心发现偏头痛伴少量RLS⁃PFO患者常因卵圆孔孔径较小或解剖异常而封堵失败，尽管部分患者偏头痛剧烈，亦不建议少量RLS⁃PFO患者封堵治疗偏头痛。

封堵术后3 d，中量RLS⁃PFO组RLS量减至少量或消失的有效封堵率高于大量RLS⁃PFO组（86.96% vs.56.52%，P=0.007）；术后 1、3、6 个月，中量 RLS⁃ PFO 组 RLS 量及有效封堵率较大量 RLS 组无统计学差异（P＞0.05）。两组患者术后 6 个月 HIT⁃6、 MIDAS 评分均较术前改善（P<0.001）。中量 RLS ⁃ PFO组术后6个月HIT⁃6评分高于大量RLS⁃PFO组 （P=0.049），其缓解程度低于大量RLS组（P=0.012），提示RLS越大，术后6个月HIT⁃6评分缓解越明显。但中量 RLS⁃PFO 组术后 6 个月 MIDAS 评分及缓解程度较大量RLS⁃PFO组无统计学差异（P=0.323、P= 0.186）。亦有研究表明封堵 PFO 后 3、6、12 个月时 RLS各级别之间的偏头痛症状缓解程度无统计学差异^[24]，仍可证实中量 RLS 组近期封堵疗效显著，可有效缓解偏头痛症状。韩爽^[25] 将RLS分级与HIT⁃6 评分缓解程度进行单因素线性回归，同样发现两者存在正相关，RLS越大，术后HIT⁃6评分缓解越明显 （t=2.73，P=0.009）。He等^[26] 发现大量RLS⁃PFO封堵组患者的HIT⁃6评分在术后1年和5年均显著低于非PFO封堵组，而中量RLS患者仅术后5年两组间有显著差异。但相关研究较少且样本量有限，限于 HIT⁃6评分对于头痛缓解疗效的评价，需结合MIDAS 评分综合判断封堵疗效。

综上所述，偏头痛伴中量RLS⁃PFO患者行介入封堵治疗的近期疗效肯定，但较大量RLS⁃PFO患者手术难度更大，因此对于有明确适应证的中量PFO 伴偏头痛患者，仍可考虑行介入封堵术以改善患者生活质量。本研究存在样本量较少、随访时间较短等问题，未来需扩大样本量、设计随机对照试验验证介入封堵治疗PFO中、大量RLS伴偏头痛患者的有效性及安全性的差别。

参考文献