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腺嘌呤核苷酸转位酶（adenine nucleotide translo⁃ case，ANT），或称线粒体ADP/ATP载体（mitochondrial ADP/ATP carrier，AAC）、腺嘌呤核苷酸载体（adenine nucleotide carrier，ANC），约占内膜蛋白总量的10%，广泛分布于线粒体内膜[1]。ANT主要负责将ADP导入线粒体基质，并将新合成的 ATP 输出到细胞质，这一过程将细胞产能和耗能过程联系起来[2]。ANT 在维持线粒体正常功能方面发挥着重要作用，由各类损伤因素引起的 ANT 功能障碍可以引起多种疾病，如代谢性疾病、肿瘤及心肌病等[3-5]，因此本文对最近有关 ANT 异构体性质和致病机制的报道进行综述。
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1 ANT的异构体
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在人体中，由溶质载体（solute carrier，SLC）蛋白家族基因编码[6] 的 ANT 有 4 类异构体，即 ANT1、 ANT2、ANT3、ANT4。ANT 异构体的表达具有组织细胞特异性，使用实时荧光定量聚合酶链式反应 （real⁃time polymerase chain reaction，real⁃time PCR） 的方法检测ANT的分布丰度可以发现，ANT1在心脏、骨骼中表达水平较高，ANT2 主要表达于具有强增殖能力的细胞，如癌细胞、肝细胞、神经干细胞等，而ANT3普遍表达于所有组织细胞中，ANT4则在肝脏和睾丸组织中高表达。通过序列比对发现，ANT 各类异构体之间同源性很高，其中相同的氨基酸序列占67.8%，相似的氨基酸序列占83.2%（图1A）[7]。
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2 ANT的结构
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作为一类跨膜蛋白，ANT跨膜区域由6个高度保守的排列形成 α 螺旋的疏水性氨基酸序列 （H1~H6）构成[6，8]。在线粒体内膜的基质侧，相邻的 2 个疏水氨基酸序列间通过与细胞膜平行的包含短矩阵螺旋的长疏水环相连接。研究表明，ANT 通常由 3 个结构域组成：1 个 N 末端的含有 4 个 EF手（一种环⁃螺旋⁃环的蛋白结构基序，能够结合钙离子并引起构象改变）的钙调节域（M1）、1个两亲性α 螺旋结构域（M2）以及1个C末端用于运输底物的载体域（M3）。ANT1、ANT2、ANT3 都具有这 3 种结构域，而ANT4则缺乏钙调节域（图1B）[9-10]。
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ANT具有两种不同的功能形态：M态（mitochon⁃ drial matrix⁃state，M⁃state）[11] 和C态（cytoplasmic⁃state， C⁃state）。在M态下，ANT底物结合位点暴露在线粒体基质侧，负责输送ATP到细胞质，为细胞供能；而在 C 态下，ANT 底物结合位点位于内膜间隙侧，将 ADP转运回线粒体内，从而为线粒体接下来的底物循环做准备（图1C）。现有研究表明，ANT的功能形态转变与一些化学物质相关，如植物源的羧基苍术苷（carboxyatractyloside，CATR）和细菌源的米酵菌酸（bongkrekic acid，BKA），CATR可以从内膜间隙侧结合到 ANT，促使 ANT 转变为 C 态，而 BKA 则从基质侧结合到ANT，形成M态ANT[12-13]。
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图1 ANT异构体的序列、结构、功能形态变化
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Figure1 Sequence，structure，and functional morphological changes of ANT isoforms
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3 ANT的生理功能
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3.1 ANT通过调节线粒体膜电位影响细胞凋亡
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ANT 是位于线粒体内外膜之间的线粒体渗透性转运孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP）的主要构成部分，与细胞凋亡密切相关。目前，mPTP分子组成尚未完全清楚，多数学者认为其是由ANT、胞质苯二氮卓受体、孔蛋白/电压依赖性阴离子通道（voltage⁃dependent anion channel，VDAC）、肌酸激酶、B 细胞淋巴瘤/白血病⁃2 相关 X 蛋白 （B cell lymphoma/leukmia ⁃ 2 associated X protein， Bax）以及基质环磷酸蛋白⁃D（cyclophilin⁃D，CypD） 构成。mPTP 开放与关闭可以导致线粒体膜电位 （mitochondrial transmembrane potential，MMP/ΔΨm） 变化，而ΔΨm的变化影响线粒体膜极化程度，进而影响下游凋亡事件的发生，如ΔΨm减低可以使线粒体膜发生去极化，引起下游细胞色素c的释放，进而引起胞内胱天蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）家族的级联激活，从而诱发细胞凋亡，与之相反，ΔΨm升高可以阻止凋亡事件的发生，发挥对细胞的保护作用[13]。ANT各类异构体在细胞凋亡过程中发挥着不同作用，ANT3和ANT1通常表现出强促凋亡特性。与之相反，ANT2与ANT4 抑制细胞凋亡，对细胞起保护作用[14]。ANT异构体的这种特性与其在线粒体内膜两侧交换 ADP 和 ATP 的方向有关，研究表明，ANT1 和 ANT3 通过质子梯度和 ATP 合酶将有氧呼吸产生的 ATP 转运至内膜的胞质侧，而 ANT2 异构体主要负责将无氧糖酵解过程中由葡萄糖⁃6⁃磷酸（glucose6⁃phosphate， G6P）产生的ATP转运至线粒体基质侧。值得注意的是，ANT1和ANT3过表达会导致ΔΨm降低，引起线粒体去极化，最终导致细胞凋亡，与之相反，ANT2 过表达时会进行 ATP 的逆向运输，有助于维持 ΔΨm，从而抑制细胞凋亡[7]。
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3.2 ANT参与线粒体质子泄漏过程进而调节细胞能量代谢
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线粒体氧化磷酸化过程伴随着电子沿着呼吸链的一系列载体传递。在这种“电子传递”过程中，质子被电子传递链所释放的能量泵出线粒体内膜，产生跨线粒体内膜的质子动力（proton⁃motive force， Δp），在质子回流过程中，Δp与ATP合成偶联，产生细胞活动所需能量。然而，一部分质子在回流过程中通过旁路途径进入线粒体基质，与 ATP 合成解偶，产生的能量以热能的形式消耗，这一过程被称为质子泄漏[15-16]。尽管目前对于质子泄漏的机制研究并不完善，解偶联蛋白（uncoupling protein，UCP） 和 ANT 已经被证明参与了线粒体质子泄漏过程。 UCP 主要包括 UCP1、UCP2 和 UCP3，在被脂肪酸或膜磷脂过氧化产生的烯醛激活时，会引起质子泄漏。ANT与UCP1具有20%的同源性[7]，研究表明， ANT1直接参与了肌细胞和棕色脂肪线粒体中的高基础质子泄漏过程[17]。而与ANT1不同，ANT2介导的质子泄漏需要游离脂肪酸参与[18]，目前，有关 ANT参与质子泄漏过程的机制研究较少，ANT异构体在质子泄漏过程中的具体作用机制需要进一步研究。
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4 ANT与疾病
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4.1 ANT与代谢相关疾病
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代谢相关疾病是一组与体内代谢过程异常相关的疾病，这些异常可以涉及体内的能量生成、物质代谢和激素调节等多个方面，代谢相关疾病通常包括糖尿病、肥胖症、代谢相关性肝病、高尿酸血症、高血压等[19]。近年来研究表明，ANT 与代谢相关疾病的发生及进展相关。
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4.1.1 ANT与糖尿病及肥胖症
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糖尿病是以高血糖为特征的慢性代谢性疾病， 2017年全球糖尿病患者人数已超过4.25亿，而我国的糖尿病患者人数已超过 1.14亿，约占全球糖尿病患者总数的1/4，由于糖尿病已成为威胁人类健康的重要问题，需要寻找糖尿病治疗的新靶点。Morrow 等[20] 通过构建 ANT1 敲除（ANT1-/-）小鼠发现，与野生型小鼠相比，ANT1-/-小鼠表现出胰岛素抵抗的改善及糖耐受的提高，并且其肌组织糖尿病相关基因的表达下调，值得注意的是，Moon等[21] 的ANT2敲除实验也印证了该结论，ANT2-/-小鼠表现出相似的胰岛素敏感性提高及糖耐量改善。
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临床研究报告显示，肥胖症患者的糖尿病患病率是正常范围体重者的3倍[22]。肥胖症与糖尿病的发生密切关联，ANT2 可以引起游离脂肪酸诱导的线粒体通透性转变，导致肥胖症小鼠脂肪组织巨噬细胞（adipose tissue macrophage，ATM）的促炎激活，进而诱发活性氧的产生和组织炎症损伤，并最终带来体重增加、血糖水平升高、胰岛素抵抗加重的不良预后[21]。
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4.1.2 ANT与代谢相关性肝病
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非酒精性脂肪性肝病（non ⁃alcoholic fatty liver disease，NAFLD）[目前已更名为代谢相关脂肪性肝病[23（] metabolic dysfunction ⁃ associated fatty liver disease，MAFLD）]是指患者每日酒精摄入量小于 20 g，排除其他引起肝损的病因，以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的代谢性疾病。如果不加以外界干预，mAFLD患者很容易从非酒精性脂肪肝进展至非酒精性脂肪性肝炎及其相关纤维化，最后发展为肝硬化和肝细胞癌。在一般人群中mAFLD患病率为25％~30％。目前，mAFLD已成为全球范围内最常见的慢性肝病[24-25]。
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ANT与mAFLD的发生进展有关，Cho等[26] 通过靶向敲除小鼠肝脏细胞 ANT2 发现，在不损害线粒体完整性和小鼠肝功能的情况下，敲除 ANT2 可以增强小鼠肝脏细胞线粒体解偶联呼吸功能，进而加速肝脏细胞脂肪代谢、减轻肝脏脂肪堆积。Zhang 等[27] 则进一步用苍术苷（atractyloside，ATR）特异性抑制 ANT2 发现，抑制 ANT2 可以延缓小鼠肝脏细胞脂肪变进程。这为有针对性地改善肝脏线粒体代谢，特别是通过抑制 ANT 治疗 mAFLD 提供了新见解。
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4.2 ANT与肿瘤
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恶性肿瘤是细胞不受控制地增殖、伴有或不伴其他组织侵袭的一类疾病，根据世界卫生组织报道，截至2030年预估会有1 310万人死于恶性肿瘤[28]。由于ANT亚型的分布差别和功能差异，本篇将分别阐释它们与肿瘤的关系。
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4.2.1 ANT1
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ANT1在体内和体外实验中都表现出强大的抗肿瘤活性。ANT1 在大多数恶性肿瘤中低表达，它的这种抗肿瘤特性可能与其在线粒体内膜上与 mPTP 调节剂 CypD、p53 的关联有关，而 p53⁃CypD⁃ ANT1关联是细胞程序性坏死级联激活的关键初始步骤[29]。研究表明，在宫颈癌细胞中，使用鞘氨酸激酶（sphingosine kinase1/2，SphK1/2）抑制剂诱导这种关联可以显著抑制癌细胞生长[30]。在非小细胞肺癌中，ASP4132[一种高效的腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMP⁃activated protein kinase，AMPK）激动剂] 通过激活AMPK信号也可以促进p53⁃CypD⁃ANT1关联，进而诱导肿瘤细胞凋亡[31]。此外，ANT1构象改变促进 mPTP 开放也是其抗肿瘤特性的潜在机制。 EB 病毒潜伏膜蛋白（Epstein⁃Barr virus latent mem⁃ brane protein 1，EBV⁃LMP1）可以通过与 ANT1 结合抑制mPTP开放从而介导癌细胞耐药[32]。EBV⁃LMP1 表达阳性的鼻咽癌病例对使用顺铂的化疗方案敏感性较差，ANT1构象抑制剂CATR联合顺铂可改善EBV⁃LMP1阳性细胞的化疗敏感性，这一发现证实了ANT1可能是未来克服肿瘤对化疗药物耐药的一个新靶点。
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4.2.2 ANT2
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与ANT1不同，ANT2被确定为癌细胞中的一种抗凋亡因子。它在各种类型的癌症中高水平表达，包括神经母细胞瘤[33]、肝癌[34]、前列腺癌[35] 等。 ANT2 在维持癌细胞生存方面具有关键作用，目前已成为癌症治疗的一个备受瞩目的潜在靶点。研究表明，ANT2 的高表达是 TP53（tumor protein P53） 突变型神经母细胞瘤预后不良的强有力预测因子。同时，使用4[⁃ N⁃（S⁃青霉胺乙酰基）氨基]⁃苯基亚胂酸抑制 ANT2 表达可以 TP53 剂量依赖的方式促进肿瘤细胞凋亡[33]。ANT2在前列腺癌组织中的表达显著上调，敲除 ANT2 可以有效抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。ANT2 位于肿瘤细胞生存与凋亡的“十字通路”，众多影响肿瘤细胞命运的分子都与 ANT2 存在直接或间接关联。研究表明，磷酸甘油酸脱氢酶与 ANT2 直接相互作用，进而提高肿瘤细胞线粒体核糖体再循环效率，增加肿瘤细胞的代谢活力[34-35]。抗菌肽TP4（teleost piscidins⁃4）通过靶向 ANT2 诱导肿瘤细胞线粒体功能障碍，进而发挥抗肿瘤活性[36]。丁酸钠（sodium butyrate，NaB）在药理剂量（>2.5 mmol/L）下可诱导胶质瘤细胞凋亡，这种抗肿瘤活性依赖ANT2的活化[37]。总之，ANT2 是与癌细胞生存和凋亡抵抗密切相关的蛋白质，针对ANT2或其相关途径有望成为癌症治疗的一个潜在方向。
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4.2.3 ANT3
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ANT3与细胞凋亡过程相关，过表达ANT3能够促进ΔΨm 去极化和 Caspase9 的激活，从而促进凋亡的发生[38]。最近Hao等[39] 报道了ANT3作为可能的标志物，具有用于宫颈癌早期检测的潜在价值，这为宫颈癌的早期诊断提供了新的研究方向。
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4.2.4 ANT4
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ANT4 被划分为抑制肿瘤凋亡的线粒体蛋白，其可能机制与阻断或延迟 Caspase9 的凋亡作用、下调 B 淋巴细胞瘤⁃2（B cell lymphoma/leukmia⁃2， BCL⁃2）表达有关，目前这方面的报道较少，相关机制需要进一步的实验研究挖掘[40]。
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4.3 ANT与心肌病
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心肌病是一类与心脏肌肉病变有关的疾病，其常见类型包括扩张型[41]、肥厚型[42]、限制型[43]，此外，还包括应激型[44] 及致心律失常性右室心肌病[45]。心肌病往往与心脏功能失常关联，引起液体潴留和循环超载，进而导致心肌部分功能区域血液供应中断，并最终导致该区域的心肌细胞死亡[46]。 2013年发布的一份全球性疾病负担调查报告显示，约有250万人罹患心肌炎、心肌病变[47]，心肌病作为一种相对常见的心脏疾病，可影响各年龄段的人群，并且其中一些类型还具有遗传性，心肌病可以导致严重的心脏功能障碍，包括心力衰竭和恶性心律失常，因此，对心肌病的早诊断、早治疗对改善患者预后至关重要。
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ANT 与心肌病变关系密切。ANT 在线粒体内膜上的异构转变影响心肌细胞正常功能，有研究表明，ANT在心肌炎和限制性心肌病患者心肌细胞中发生了异构转变，具体表现为 ANT1 异构体的增加和ANT2异构体的减少，而ANT3的水平保持不变，这一变化可以引起线粒体功能障碍，进而导致细胞能量代谢紊乱[48]。
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虽然心肌细胞普遍表达 ANT 异构体，但 ANT1 的含量仍占据主导地位，ANT1 突变及其表达水平或活性降低已被确认与严重的心脏疾病相关[49]。 ANT1-/-基因敲除小鼠通常表现为进行性心肌肥厚和左心室壁增厚[50]，并且这种小鼠更容易进展为心脏衰竭甚至发生心源性猝死[51]，这与其心肌细胞内活性氧的产生增加和氧化磷酸化抑制有关[52]。近期研究发现，ANT1可能参与心肌细胞内线粒体呼吸链超复合物（respiratory chain supercomplexes，RCS）的组装，ANT1表达降低可以导致RCS在H9c2心肌前体细胞中的解离，进而引起线粒体ATP/ADP运输功能受损，这可能是 ANT1 水平下降引发心脏病变的原因[53]。
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ANT1 过表达发挥心肌保护作用。ANT1 过表达可以引起ATP/ADP运输增加、呼吸链复合物活性提高，从而预防高血压引起的心肌肥厚及纤维化、显著改善左心舒缩功能甚至逆转心肌重构。此外， ANT1 过表达引起细胞色素 c、caspase3 水平降低，使mPTP开放延迟，稳定ΔΨm，从而减轻细胞凋亡。研究表明，ANT1过表达与细胞外信号调节激酶1/2 和蛋白激酶 B 的激活相关，这两种激酶与缺氧诱导因子 1α（hypoxia⁃inducible factor 1α，HIF⁃1α）的高水平表达有关，后者可以通过诱导糖酵解途径来稳定ΔΨm 进而维持细胞生存[51]。此外，ANT1可以通过经典的转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/SMAD 信号通路调节心肌细胞存活。在经典的TGFβ/SMAD信号通路中，TGFⅡ型受体与Ⅰ型受体相互作用，形成一个复合体，磷酸化激活 SMAD2 和 SMAD3。活化的 SMAD2 和 SMAD3 连同SMAD4一起转移到细胞核内，调控靶基因的转录[54]。ANT1 过表达能够使 TGFβ1 表达下调，进而抑制细胞凋亡相关的死亡相关蛋白激酶和 TGFβ1 信号调节蛋白 SMAD7 表达，从而干扰细胞凋亡进程[55]，ANT1在心肌病病理生理学中发挥的重要作用使其成为心肌病治疗的潜在靶点。
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5 总结与展望
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ANT作为线粒体内膜上的关键蛋白，在细胞生物学中扮演着多种角色。ANT具有4种不同的异构体，即ANT1、ANT2、ANT3和ANT4，它们在不同的组织和细胞中表达水平和功能各不相同。ANT 是参与构成促凋亡的 mPTP 的主要部分，并与线粒体质子泄漏过程相关。ANT 的功能障碍与多种疾病的发生有着密切关系，包括糖尿病、肥胖症、代谢性肝病等。
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ANT 在细胞代谢和凋亡中的重要作用使其成为多种疾病研究的焦点。未来的研究应当深入探索ANT在各类疾病发展中的具体机制，针对已知可调控ANT活性的特定分子和药物，深入研究它们与 ANT的相互作用及其作为治疗剂的可能性。此外，可以通过 CRISPR 等基因编辑技术干预 ANT 表达，研究其对细胞和生物个体健康和疾病状态的影响，这可能成为新的研究方向。同时，探讨ANT与线粒体及其他细胞器之间的相互作用网络，将有助于我们理解其在细胞功能中的作用以及在疾病发展中的地位。在疾病诊断方面，ANT表达或功能变化作为生物标志物的潜力也值得进一步探索。此外，通过人群和流行病学研究分析 ANT 基因突变与特定健康状况或疾病风险的关系，不仅可以加深我们对 ANT在人类健康中作用的理解，也为未来针对ANT 的疾病治疗策略提供了新的方向。这一系列综合性研究将极大推动我们对 ANT 功能及其在人类疾病中作用的认识，为发现新的诊断工具和治疗手段提供强有力的科学基础。
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摘要
腺嘌呤核苷酸转位酶（adenine nucleotide translocase，ANT）对线粒体完整性和生物能量代谢至关重要。ANT有4种异构体，生理情况下ANT主要参与膜两侧的腺嘌呤核苷二磷酸/腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine diphosphate/adenosine triphosphate， ADP/ATP）交换，可能是构成线粒体渗透性转运孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的主要成分，并参与细胞凋亡和质子泄漏过程。ANT损伤引起线粒体功能障碍，在代谢性疾病、心肌病及肿瘤发生进展中有着重要的病理意义，文章总结了近几年有关ANT的研究进展和知识，旨在为靶向ANT的疾病治疗提供新思路。
Abstract
Adenine nucleotide translocases（ANTs）are crucial for mitochondrial integrity and bioenergetic metabolism. There are four isoforms of ANTs. Under physiological conditions，ANTs primarily engage in the exchange of adenosine diphosphate（ADP）and adenosine triphosphate（ATP）across mitochondrial membranes. ANT isoforms are also potentially significant components of the mitochondrial permeability transition pore（mPTP），contributing to processes such as cellular apoptosis and proton leakage. Impairment of ANTs leads to mitochondrial dysfunction，which holds significant pathological implications in metabolic diseases， cardiomyopathies，and cancer progression. This review summarizes recent advancements and knowledge regarding ANTs，aiming to offer new insights into potential therapeutic strategies targeting ANTs in diseases.