肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是由多种病因和不同发病机制所致的肺血管进行性循环障碍，可以导致肺血管阻力增加和右心衰竭，其病理生理学特征为肺小动脉的血管重塑^[1]。临床上 PH 分为 5 个大类，包括动脉型 PH、左心相关 PH 及由肺部疾病和/或缺氧引起的慢性阻塞性肺病伴PH （chronic obstructive pulmonary disease⁃related pulmo⁃ nary hypertension，COPD⁃PH）等。其中动脉型PH又包括特发性肺高压（idiopathic pulmonary hyperten⁃ sion，IPAH）和结缔组织疾病相关的 PH（connective tissue diseases ⁃ related pulmonary hypertension， CTD⁃PH）。不同类型的PH可能具有相似的临床表现或血液动力学特征，但其治疗策略和预后不尽相同，对 PH 进行准确分类及评估其严重程度对于确保患者能够尽早得到治疗至关重要^[2]。

右心导管造影（right heart catheterization，RHC） 是诊断PH的金标准，然而RHC是有创检查。超声心动图可以观察到PH的结构异常，常被用作PH的临床筛查和随访评估，但是其检查结果受到医生的操作经验及声窗的限制，准确性和可重复性受限^[3]。胸部CT在临床评估疑似PH患者中应用得越来越多，通过胸部CT的肺血管定量分析，可量化肺血管重构从而评估PH^[4-7]。

目前，基于胸部CT图像的肺小血管定量分析在 PH分型和严重程度分级中的临床应用尚缺乏足够证据。本研究基于胸部CT测量肺小血管的横截面积（cross ⁃ sectional area，CSA）与总肺 CSA 之比（% CSA），探讨%CSA在区分不同类型PH和CTD⁃PH严重程度分级中的临床价值。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性收集2011年3月—2021年10月在南京医科大学第一附属医院诊断为PH患者170例。纳入标准：①在海平面静息状态下RHC测量的平均肺动脉压力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥ 20 mmHg，肺动脉楔压（pulmonary⁃artery⁃wedge⁃pres⁃ sure，PAWP）≤15 mmHg；②在RHC检查6个月内，有平扫或增强胸部CT图像，在此期间患者的病情保持稳定。排除标准：①遗传性PH、药物和毒素、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、门静脉高压、先天性心脏病；②图像质量差，影响评估；③伴其他影响CT定量测量的肺部疾病：中度或重度肺间质纤维化、肺炎、大量胸腔积液。

共纳入经RHC明确的PH患者112例，包括60例 CTD⁃PH患者及52例IPAH患者。纳入与CTD⁃PH患者同期入院且依据PH指南^[1]，临床确诊为COPD⁃PH 的患者 58 例，超声心动图检查示肺动脉收缩压>35 mmHg。另外选取120例与CTD⁃PH患者性别年龄匹配的健康对照受试者（health control，HC）进行对照分析。根据 mPAP^[8] 将 CTD⁃PH 进一步分为中重度组（CTD⁃LM⁃PH组，mPAP<45 mmHg）和重度组 （CTD⁃S⁃PH组，mPAP≥45 mmHg）。本研究符合伦理学标准，经南京医科大学第一附属医院伦理审查委员会审核（批文编号：2018⁃SR⁃333），豁免知情同意。

1.2 方法

1.2.1 胸部CT图像采集

胸部CT使用西门子Sensation（16层）或西门子 Definition（64层）扫描仪（西门子公司，德国）进行。扫描参数如下：管电压为120 kV，管电流为 120 mAs，机架旋转时间为 0.5 s/360°，螺距1.0，准直器为 16 mm× 0.6 mm，矩阵512×512。重建层厚设置为 1.5 mm，层间距设置为 1.55 mm，设置软组织（B31f）窗和肺 （B46f）窗重建。

1.2.2 主肺动脉直径/升主动脉直径比值测量

在主肺动脉分叉近端 3 cm 范围内最宽处分别垂直于肺动脉及主动脉管壁测量主肺动脉直径 （main pulmonary artery diameter，MPA）和升主动脉直径（ascending aorta，AAo），计算 MPA 与 AAo 直径的比值（MPA/AAo）。

1.2.3 %CSA的定量测量

测量方法：使用半自动化图像处理软件（Image J，Version 1.53）。选取以下3个层面轴位图像%CSA 的平均值：主动脉弓上缘上方1 cm（上层），隆突下方 1 cm（中层）以及右下肺静脉下方 1 cm 处（下层）。使用 Matsuoka 等^[9-10] 推荐的方法测量%CSA （图1）。具体如下：① 打开文件后应用软件中的 “Filters”功能消除图像噪声；② 使用“Adjust”将 CT 图像转化为二进制图像，其窗位为-720 HU，自动识别并测量所选 3 个层面垂直走行的肺小血管 CSA （包括 CSA<5 mm² 和 CSA 5~10 mm²）。采用 Image J中的“Circularity”功能，设置圆度范围0.9~1.0，以排除斜行走形的肺小血管；③ 进行3个层面CSA的总和计算，CSA_<5、CSA_5-10分别代表 CSA<5 mm² 肺小血管的 CSA之和及CSA 5~10 mm² 肺小血管的CSA之和；④ 使用“Adjust”中“Threshold”的功能将图像的临界值调整为处于-1 024~-500 HU之间，获得每层肺的CSA 并进行相加；⑤计算出 CSA_<5或 CSA_5-10 与总肺 CSA 之和的百分比，得到%CSA_<5及%CSA_5-10。

1.3 统计学方法

所有数据均使用 SPSS23.0 统计软件进行分析。采用Shapiro⁃Wilk检验计量资料是否符合正态分布，符合即用均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，否则用中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示。采用单因素方差分析或Kruskal⁃Wallis 检验比较CTD⁃PH、COPD⁃PH、 IPAH 和 HC 4 组之间%CSA_<5和%CSA_5-10的差异，进一步采用 Dunette T3 检验进行组间两两比较，并进行 Bonferroni 较正。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析% CSA 区分 CTD⁃S⁃PH和CTD⁃LM⁃PH的能力，计算曲线下面积 （area under curve，AUC）和95%CI、灵敏度及特异度， P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料

4组的人口学资料见表1。CTD⁃PH组患者与HC 组性别及年龄均匹配（P=0.593，P=1.000），COPD⁃PH 组患者的年龄大于 IPAH 组，而 IPAH 组患者的年龄与 CTD⁃PH 组、HC 组之间差异无统计学意义。 IPAH组和COPD⁃PH组患者的男性比例高于HC组和 CTD⁃PH组，mPAP高于CTD⁃PH组患者，差异有统计学意义（P均 <0.01）。

2.2 组间MPA/AAo及%CSA对比结果

4组之间MPA/AAo、%CSA_<5及%CSA_<5-10的总体差异均有统计学意义（P <0.001，表2）。组间两两比较结果显示：MPA/AAo值比较，CTD⁃PH组和IPAH组均高于 COPD⁃PH 组和 HC 组（P 均<0.001），但该两组间差异无统计学意义（P=0.525）；% CSA_<5比较， IPAH组和COPD⁃PH组均低于HC组和CTD⁃PH组，差异具有统计学意义（P 均<0.001，图2）；%CSA_5-10 比较，COPD ⁃ PH 组显著低于 HC 组（P=0.038），而 CTD ⁃PH 和 IPAH 组显著高于 HC 组（P=0.023，P <0.001，图2）。CTD⁃PH 组的%CSA_<5和%CSA_5-10均高于COPD⁃PH组（P均<0.001），IPAH组的%CSA_5-10高于CTD⁃PH组（P=0.022），而%CSA_<5差异无统计学意义（P=0.833，图2）。CTD⁃PH、IPAH 及 COPD⁃PH 患者的典型病例见图3。

2.3 %CSA区分CTD⁃PH严重程度

60例 CTD⁃PH 患者中，CTD⁃S⁃PH 25 例，CTD⁃ LM⁃PH 35例。CTD⁃S⁃PH组患者的%CSA_<5显著低于 CTD⁃LM⁃PH 组（0.64±0.37 vs. 0.92±0.34，t=-0.942， P=0.004），%CSA_5-10 稍高于 CTD ⁃ LM ⁃ PH 组（0.45± 0.23 vs. 0.40 ± 0.20），但差异没有统计学意义（t= 3.040，P=0.351）。ROC 曲线分析结果显示：%CSA_<5 诊断 CTD ⁃ S ⁃ PH 的最佳截断值为 0.804，AUC 为 0.710（95%CI：0.573~0.847），其灵敏度为 0.714，特异度为0.320（图4）。

3 讨论

不同类型 PH 的治疗策略和预后不尽相同，准确区分不同类型PH对于确保患者得到有效的治疗至关重要。本研究基于胸部 CT 肺小血管参数的定量测量，探讨了肺小血管改变对 PH 亚型分类和 CTD⁃PH 严重程度分级的意义。研究结果表明， CTD⁃PH组、COPD⁃PH组和IPAH组的%CSA存在显著差异，同时%CSA_<5可以作为CTD⁃PH严重程度分级的定量评估方法。

既往关于 PH 的研究更多聚焦在大血管改变上，基于胸部CT测量的MPA/AAo比值对PH的诊断具有较高的准确性^[5，7，11]。本研究结果显示，CTD⁃PH 及 IPAH 的 MPA/AAo 值均高于 COPD⁃PH 组，提示 MPA/AAo 值对不同分型 PH 有一定区分，这与既往研究结论一致。然而 PH 不仅影响大血管，小血管的改变在不同类型 PH 的发生和发展中也值得探讨。既往有研究表明，肺小血管的CT测量和血流动力学数据在 PH 诊断、严重程度评估和预后预测中亦具有重要的价值^[12-13]。

肺小血管管腔大小是评估肺小血管改变的重要因素，CSA<5 mm² 的肺血管包含弹性血管和肌性血管。有研究显示，严重肺气肿合并 PH 的患者% CSA_<5显著降低^[9-10]。与其研究结果一致的是，本研究中COPD⁃PH患者和IPAH患者同样表现出%CSA_<5 显著降低。笔者认为，COPD⁃PH组中%CSA_<5降低可能是由于肺气肿和血管收缩/舒张失衡、血栓形成、细胞增殖和肺动脉壁重塑等原因造成的被动血管压迫^[14-15]，除此以外，COPD⁃PH组年龄更大，而随着年龄增加，肺肌性血管内膜纤维化程度显著增加，因此 COPD⁃PH 患者%CSA_<5减低可能与年龄也相关。而IPAH组中%CSA_<5的降低可能与肌性肺小动脉内膜增生和内膜纤维化导致的血管管腔狭窄甚至闭塞有关。此外，CTD⁃PH组和HC组的%CSA_<5之间差异无统计学意义，可能是肌性血管狭窄闭塞和弹性血管炎性扩张增生同时作用所致。

CSA 5~10 mm² 之间的肺血管主要由弹性血管组成。COPD患者的慢性缺氧和肺气肿可能会导致肺泡扩张，从而压迫血管（尤其是肺小终末血管）并加剧血管痉挛，最终导致COPD⁃PH患者%CSA_5-10降低^[10，16]。IPAH和CTD⁃PH的特征是血管收缩和血管重塑^[15]，包括毛细血管前动脉远端和内侧的异常肌化、毛细血管前动脉闭塞、弹性血管增厚和新生内膜形成。此种变化也可以发生在毛细血管后血管，从而导致%CSA_5-10升高。传统的大血管MPA/AAo值无法区分IPAH及CTD⁃PH，然而IPAH组的%CSA_5-10高于 CTD⁃PH组，提示肺小血管%CSA_5-10变化较大血管改变，可能更敏感且早期地反映IPAH及CTD⁃PH不同程度的病理学改变。

本研究还发现CTD⁃LM⁃PH组的%CSA_<5显著高于 CTD⁃S⁃PH 组，表明不同程度肺动脉压力可能导致不同的肺小血管改变。CTD⁃S⁃PH组肺动脉压力更高，可能导致CSA<5 mm² 的肺肌性小动脉严重内膜增生和纤维化、血管明显狭窄甚至闭塞，程度超过弹性血管的炎症增生扩张。本课题组既往的一项研究曾发现，%CSA可能是评估PH严重程度的有效定量参数，本研究结果也进一步证实了之前的研究结论^[17]。

本研究有几个局限性。首先，COPD⁃PH患者未经金标准——RHC 诊断，这可能导致 COPD⁃PH 的诊断准确性稍有欠缺。但在临床实践工作中，RHC 并不常用于 COPD ⁃ PH 的诊断，且本组病例中的 COPD⁃PH 组均经过临床指南确诊，缺乏 RHC 确诊对此项研究结果的影响有限。其次，肺小血管走向可能影响测量结果，部分小血管因为未垂直于层面而未被计入。此外，纳入了一部分伴有轻度间质性肺炎的CTD⁃PH患者，可能导致部分CTD⁃PH患者严重程度分级不准确。最后，未对CSA进行组织学测量，通过 CT 图像测量的 CSA 和肺血管实际 CSA 之间可能存在差异。缺乏对 CSA 变化机制的组织病理学研究，未来有必要进行更多层面的 CSA 测量，并与组织学结果进行对照。

总之，基于胸部CT的定量肺小血管参数%CSA 可以区分不同类型 PH，其中%CSA_<5 可作为评估 CTD⁃PH严重程度分级的参考依据。

参考文献