人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 传播途径相同，我国成人HBV感染率较高，二者合并感染的情况并不少见^[1-3]。我国HIV/HBV合并感染在不同地区之间差异较大，合并感染率为4.8%~22.6%^[4]。HIV与HBV的合并感染不仅对患者的健康构成严重威胁，还增加了治疗的复杂性和难度。 HIV/HBV 合并感染会加速肝脏疾病的进展，增加肝硬化和肝癌的风险，也会影响 HIV 的治疗效果^[5-6]。在以抗逆转录病毒治疗（anti ⁃ retroviral therapy， ART）为核心的综合治疗方案中，如何有效地管理 HIV/HBV 合并感染者，以及评估ART 的效果，是当前亟待解决的重要问题。

本研究旨在通过收集基于真实世界的 HIV 感染者的管理和治疗数据，分析HIV/HBV合并感染者的感染特征及ART实施现况，探讨HBV感染对HIV 感染者ART效果的可能影响，为指导或优化临床实践中的HIV/HBV合并感染者的ART管理提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象

基于中国疾病预防控制信息系统和南通市HIV 感染者定点治疗和管理机构南通市第三人民医院的医院管理信息系统和实验室信息管理系统收集数据，开展回顾性调查。收集2016年 1 月—2021 年 12 月南通市新诊断的且治疗时长≥2年的HIV感染者，并从中国疾病预防控制信息系统中收集感染者的人口学特征（包括性别、开始ART的年龄等）、流行病学史、治疗方案等。我国现行的HIV ART方案的药物中，有多种核苷类药物，同时也具有抗HBV的效果。本研究收集的所有感染者初始抗病毒治疗方案均至少含1种有抗HBV效果的抗HIV药物，因此，治疗方案为患者服用药物的情况，分为含有2种抗HBV药物或含有 1 种抗 HBV 药物。从医院实验室信息管理系统结合中国疾病预防控制信息系统收集感染者 CD4⁺ T淋巴细胞、HIV RNA等实验室检测数据。

HIV 单独感染诊断标准：①抗⁃HIV 抗体阳性； ②接受至少1次乙型肝炎表面抗原（hepatitis B sur⁃ face antigen，HBsAg）检测且结果为阴性；③抗⁃丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）抗体阴性。HIV/HBV 合并感染诊断标准：①抗⁃HIV 抗体阳性；②接受至少 1 次 HBsAg 检测且结果至少有 1 次阳性；③抗⁃ HCV抗体阴性。本研究已获得江苏省疾病预防控制中心伦理委员会批准（伦理审查批件号：JSJK2023⁃ B013⁃02），并对患者个人隐私信息进行脱敏处理。

1.2 ART疗效评估方法

以治疗前后病毒载量（HIV RNA）评估病毒学控制水平，ART后病毒载量 <50 拷贝数/mL表示病毒学完全抑制，病毒学完全抑制感染者占所有检测病毒载量感染者的比例为病毒学抑制率。以治疗后 CD4⁺ T 淋巴细胞计数并结合病毒抑制水平评估免疫重建治疗效果，以治疗期间CD4⁺ T淋巴细胞计数的变化趋势作为辅助评价指标。对收集的数据开展感染状态和治疗方案的描述性分析，并对影响治疗效果的因素进行单因素和多因素Logistic分析。

不同国家和地区对于免疫重建不良的定义不同，本研究参考《艾滋病免疫重建不全临床诊疗专家共识（2023 版）》^[7] 对 HIV 感染者治疗后免疫重建是否良好作出如下定义：接受 ART 超过 12 个月后，在任意时间检测，如 HIV RNA<50 拷贝数/mL 且 CD4⁺ T<350 个/μL 为免疫重建不良；HIV RNA<50拷贝数/mL且CD4⁺ T≥350个/μL为免疫重建良好。

1.3 统计学方法

使用SPSS 26.0统计软件，定量资料的描述，符合正态分布的使用均数±标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，不符合正态分布的用中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示；χ² 检验对定性资料进行比较，定量资料使用独立样本 t 检验或秩和检验进行比较，单因素和多因素Logistic分析免疫重建的影响因素。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HIV感染者HBV、HCV感染筛查及入组调查对象的基本情况

2016 年 1 月—2021 年 12 月南通市第三人民医院共接收HIV患者2 346例，有2 112例感染者进行过HBsAg的检测，检测率90.03%，其中，阳性感染者 158例，阳性率为7.48%。有2 038例感染者进行过抗⁃HCV 的检测，检测率 86.87%，其中，阳性感染者 17 例，阳性率为0.83%。根据HBV、HCV感染筛查结果及研究对象纳入标准，最终共纳入HIV单独感染者1 830例，HIV/HBV合并感染者135例。HIV单独感染组开始ART的年龄中位数46（31，55）岁，男 1 495例（81.69%），女 335 例（18.31%），感染途径主要通过性传播，其中同性传播占52.13%。HIV/HBV 合并感染组开始ART的年龄中位数46（35，59）岁，男119例（88.15%），女16例（11.85%），感染途径均为性传播，其中异性传播占 51.85%。两组感染者开始 ART 的年龄差异无统计学意义，但在年龄分布上差异有统计学意义（P=0.008），性别、感染途径差异无统计学意义（表1）。

HIV/HBV 合并感染组使用含有 2 种抗 HBV 药物的比例（97.04%）明显高于 HIV 单独感染组 （81.37%），且差异有统计学意义（P<0.001）。HIV/ HBV 合并感染组的初始 CD4⁺ T 计数低于 HIV 单独感染组，CD4⁺ T <200个/μL的比例也高于HIV单独感染组，但差异均无统计学意义。两组初始 HIV RNA病毒载量差异无统计学意义（表2）。

a：Other transmissions include the injection drug use，blood transfusion/blood products，and perinatal transmission.

2.2 治疗期间HIV单独感染组与HIV/HBV合并感染组CD4⁺ T变化趋势

根据入组病例ART治疗前，治疗1、2、3、4、5年的CD4⁺ T检测结果，两组ART前的CD4⁺ T细胞计数差异无统计学意义（P=0.107）。分析CD4⁺ T随治疗时间变化情况，结果显示5年内两组CD4⁺ T值总体上均随治疗时间延长呈上升趋势（图1）。

2.3 治疗期间HIV单独感染组与HIV/HBV合并感染组病毒抑制情况

HIV单独感染组治疗1、2、3、4年的病毒学抑制率分别为84.44%（1 482/1 755）、91.33%（1 327/1 453）、 93.00%（1 076/1 157）、93.63%（779/832）；HIV/HBV 合并感染组治疗1、2、3、4年的病毒学抑制率分别为 86.61%（110/127）、93.97%（109/116）、95.88%（93/ 97）、95.38%（62/65）。病毒学抑制率随治疗时间延长升高，治疗1、2、3、4年HIV/HBV合并感染组的抑制率高于HIV单独感染组，但是差异没有统计学意义（图2）。

2.4 治疗期间HIV患者免疫重建不良的情况

根据 HIV 感染免疫受损者治疗后免疫重建不良的定义，在本研究中的回顾性队列中以HIV感染者最后1次的检测指标为观察值，共有免疫重建良好者1 098例，免疫重建不良者691例，免疫重建不良率为38.62%。单因素Logistics回归分析显示，开始ART的年龄增加、初始 CD4⁺ T <200 个/μL、初始 HIV RNA≥4.5[lg（copies/mL）]、合并HBV感染是影响免疫重建的独立危险因素（表3）。

将开始ART的年龄、性别、初始 CD4⁺ T、初始 HIV RNA、是否合并 HBV 感染、治疗时长作为自变量纳入多因素Logistics回归模型，结果显示开始ART的年龄增加、初始CD4⁺ T <200个/μL是影响免疫重建的危险因素，治疗时长超过5年显著提高免疫重建良好率。其他变量对免疫重建不良的影响，差异均无统计学意义（表4）。

a：176 HIV⁃infected patients with HIV DNA >50 copies/mL were not included in the univariate analysis.

3 讨论

本研究描述了江苏省南通市 2016 年 1 月— 2021 年 12 月接受 ART 的 HIV 感染者的情况，南通市第三人民医院为南通地区唯一的 HIV 感染者定点治疗机构，研究期间所有接受过 HBsAg 检测的 HIV感染者均纳入研究，因此本次调查对象有很强的区域代表性。调查期间共有2 346例新诊断HIV 感染者，样本量较大，HBsAg总体检测率为90.03%，阳性率为 7.48%，与邱涛等^[3] 2019 年报告的 HBsAg 检测率相比，有一定程度的提高，阳性率一致。

2016年起，我国全面实施HIV感染者发现即治疗策略，同时我国HBV防治指南和HIV诊疗均建议所有HIV感染者进行HBV检测，HIV/HBV合并感染者应同时治疗两种病毒感染，治疗方案应包含两种抗HBV药物^[8-10]。本研究结果显示，大多数HIV感染者在启动 ART 之前开展了 HBsAg 筛查，对 HIV/ HBV 合并感染者的 ART 治疗也多包含 2 种抗 HBV 的药物，但也发现多数合并感染者在治疗过程中未开展HBV病毒载量及肝功能监测。我国和国际指南均建议所有接受治疗的患者都应定期监测ART 的疗效和安全性。第 1 年每 3~6 个月检测1次血清 HBV⁃DNA，之后每12个月检测1次。至少每12个月检查1次HBsAg，直到HBsAg转阴^[8，11-12]。本研究显示，无论是HIV感染者的HBV感染筛查，还是HIV/ HBV合并感染者的ART及疗效监测均存在不足，提示 HIV 感染者的临床诊疗活动需进一步规范。针对HIV感染者常见的HBV共感染现象，需同时关注 HIV、HBV的ART效果，适时调整治疗方案。

本研究显示，与 HIV 单独感染者相比，HIV/ HBV合并感染者ART前的CD4⁺ T计数较低，尽管差异无统计学意义，但ART前的CD4⁺ T计数与ART治疗后的免疫重建密切相关^[13-14]，本研究也显示这种特征。HIV/HBV合并感染者的CD4⁺ T值较低，可能与HBV感染可加重患者免疫系统损伤有关：一是， HBV通过激活T淋巴细胞从而导致CD4⁺ T的凋亡增加；二是 HBV 感染可能会改变体内细胞因子的平衡，从而破坏CD4⁺ T的生成^[15-17]。从病毒学抑制率来看，HIV 单独感染组与 HIV/HBV 合并感染组在 ART2年后的病毒学抑制率均为90%以上，ART1、2、 3、4年时，HIV/HBV 合并感染组的病毒学抑制率高于HIV单独感染组，这表明合并HBV感染并不影响 ART对HIV感染者的病毒学抑制效果。

HIV 患者 ART 治疗后免疫重建不良的单因素 Logistics回归分析显示，基线CD4⁺ T <200个/μL发生免疫重建不良的风险较基线CD4⁺ T≥200个/μL者高约10倍，感染者开始ART的年龄越高，免疫重建不良的风险越高，HIV/HBV合并感染者ART治疗后免疫重建不良的风险显著高于HIV单独感染者，这可能与ART前HIV/HBV合并感染患者的免疫系统受损更为严重有关。在多因素Logistic分析中，在消除 ART前CD4⁺ T细胞计数的影响后，HIV/HBV合并感染者的免疫重建不良风险与 HIV 单独感染者的差异无统计学意义，提示在实施ART 后，采用对两种病毒有效的治疗方案可消除HBV 感染对HIV 感染者免疫系统损伤的影响。因此在治疗HIV的同时应该密切关注 HBV 的治疗情况。HIV 单纯感染组与 HIV/HBV合并感染组CD4⁺ T计数均随治疗时间延长呈上升趋势。根据我国国家卫生健康委员会2019年发布的《艾滋病和艾滋病病毒感染诊断》^[18]，成人及 5 岁以上儿童和青少年CD4⁺ T≥500个/μL，提示无免疫缺陷；CD4⁺ T350~499个/μL，提示轻度免疫缺陷； CD4⁺ T200~349个/μL，提示中度免疫缺陷；CD4⁺ T <200个/μL，提示重度免疫缺陷。根据基线 CD4⁺ T水平，HIV 单独感染组属于中度免疫缺陷，HIV/HBV 合并感染组属于重度免疫缺陷。HIV单独感染组与 HIV/HBV 合并感染组在经过 5 年以上的 ART 治疗后，均仍有 30%以上的感染者处于免疫重建不良，且HIV/HBV合并感染组发生免疫重建不良的比例高于HIV单独感染组，因此在坚持长期ART的基础上，为免疫重建不良者提供免疫调节治疗值得重视。

综上所述，在经过 ART 后，HIV 单独感染组与 HIV/HBV 合并感染组的免疫重建和病毒学抑制均得到改善。HIV/HBV 合并感染组的病毒学抑制率在不同时点均高于 HIV 单纯感染组，尽管差异无统计学意义，但结合 HIV/HBV 合并感染组发生免疫重建不良的比例大于 HIV 单纯感染组，从生物学意义上提示HBV感染对HIV感染者的ART效果有一定影响。因此在新确诊的 HIV 感染者中进行 HBsAg 检测十分必要，应特别关注 HIV/HBV 合并感染患者的治疗方案及各项实验室检测指标，提升ART效果。

本研究也存在不足。首先，由于本研究为回顾性分析，不同治疗时长的病例 ART 启动的时期不同，免疫重建的影响因素除治疗时长外，可能还受不同时期病例的治疗方案、治疗依从性等因素的影响，存在一定的混杂偏倚。其次，尽管本研究是队列研究设计，但由于回顾调查期间的CD4⁺ T数据较多缺失，免疫重建的结局采用最后1次的随访结果，未开展多时点纵向队列分析。因此在分析影响因素时采用的是Logistics回归分析而不是Cox回归分析。另外，对于HIV/HBV共感染者，由于在治疗过程中有关HBV感染指标的检测较少，无法更精确地评估HBV感染及疗效对免疫重建的影响，存在一定局限性，有待进一步的前瞻性研究加以佐证。

参考文献