以结肠鳞状细胞癌为首发表现的Lynch综合征 （Lynch syndrome，LS）较为罕见，国内外仅有 2 例 Lynch综合征伴有肠鳞状细胞癌的报道。本文报道 1例以结肠鳞状细胞癌为首发表现的LS，以期提高临床对于LS中少见的结肠鳞状细胞癌的认识。

1 病例资料

患者，男，68岁，2019年7月10日因“右上腹痛 1周”入院。患者1周前无明显诱因下出现右上腹痛腹胀，呈持续性隐痛，无阵发性加重来本院就诊。既往高血压病病史10年余，无肿瘤史。患者女儿有横结肠黏液腺癌及宫颈腺癌病史，2处肿瘤均显示 MSH2免疫组化表达缺失。患者父母、兄弟、儿子及孙子均无肿瘤病史。入院查CT示横结肠与升结肠交界处肠壁不规则增厚（图1）。肠镜检查显示横结肠见菜花状新生物，占据大部分肠腔，质脆易出血，肠腔狭窄，肠镜不能通过，降结肠见 0.5 cm、0.6 cm 息肉，余结肠黏膜光滑，血管纹理清晰。PET⁃CT检查示结肠肝区肿块伴氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢异常增高，考虑恶性病变，鼻咽、食管、肺等部位未见肿瘤。血肿瘤标志物：血CA19⁃9 50.46 ng/mL（正常值0~45 ng/mL）、CY211 59.98 ng/mL（正常值0.1~4.0 ng/mL） 及 SCC 70 ng/mL（正常值 0~1.5 ng/mL）。肠镜活检病理示降结肠管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变，横结肠肿瘤镜下示肿瘤细胞呈巢团状排列，肿瘤细胞多形性、异型性明显，核浆比高，可见个别单细胞角化，黏膜腺体未见异型增生（图2A）。横结肠肿瘤免疫组化示P63、P40弥漫强阳性（图2B），CDX⁃2弱阳性，CK7、Villin、CK20 阴性（图2C），MLH1、MSH6、 PMS2表达保留，MSH2表达缺失（图2D）。结合形态学及免疫组化横结肠肿瘤病理诊断为低分化鳞状细胞癌。腹腔转移灶镜下形态同横结肠肿瘤一致 （图3A），免疫组化显示肿瘤细胞CK5/6（图3B）、P40 弥漫强阳性，Cam5.2 阴性，病理诊断为低分化鳞状细胞癌。对肿瘤样本下一代测序（NGS）检测发现具有明确或潜在临床意义的体细胞基因变异有 13 个：MSH2（c.970C>T）、MSH2（c.687del）、BRCA2（c.5351del）、BRCA2（c.2855dup）、CBL（c.1401_ 1402del）、CDKN2A（c.407dup）、PTEN（c.968del）、 RNF43（c.673del）、RNF43（c.816_817dup）、SETD2 （c.208C>T）、TP53（c.556G>A）、TP53（c.403del）、 TP53（c.1146del）。对患者肿瘤和血液样本 NGS 检测发现 MSH2 胚系致病性突变（c.2038C>T）。微卫星稳定性检测为高度不稳定型，肿瘤突变负荷为 106.3个突变/Mb。诊断为Lynch综合征相关的横结肠低分化鳞状细胞癌。患者入院后，根据术前检查及分子病理检测结果，肿瘤科医师建议采取化疗联合免疫治疗，但患者本人有强烈的手术治疗意愿，且外科会诊认为存在癌性肠梗阻可能，于2019年7月 17日行手术治疗，术中见横结肠肝曲巨大肿瘤侵犯至胆囊、后腹膜、肝十二指肠韧带，切除部分腹腔病灶送检并行横结肠末端回肠吻合术。根据病理诊断开始行奥沙利铂、雷替曲塞化疗联合卡瑞利珠单抗治疗4周期，化疗周期结束后评估部分缓解。后续继续行奥沙利铂、雷替曲塞化疗2周期。最终术后11个月患者因肿瘤进展死亡。

2 讨论

LS 是一种常染色体显性遗传性疾病，大多由 DNA错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的胚系突变引起。EpCAM 基因的 3′区缺失引起 MSH2 启动子高甲基化也导致LS。LS相关的肿瘤病理类型大多数为腺癌，以结直肠癌和子宫内膜癌最常见^[1-2]。LS相关的鳞状细胞癌少见，多发生于Muir⁃ Torre综合征（LS伴有皮脂腺肿瘤等皮肤肿瘤的一种亚型）患者的皮肤^[2]。结直肠原发鳞状细胞癌罕见，目前英文文献报道约150例，约占结直肠恶性肿瘤的 0.10%~0.85%^[3-4]。之前仅有 2 例 LS 相关肠鳞状细胞癌的报道，在发生肠鳞状细胞癌之前都罹患LS 相关的结肠腺癌^[5-6]。本文首次报道以结肠鳞状细胞癌为首发表现的LS。另仅有2例LS相关的结肠癌伴有鳞状细胞癌成分（肿瘤为腺鳞癌），以肠癌为首发表现，分别发生于升结肠和结肠肝曲^[7-8]。

肠鳞状细胞癌大部分发生于直肠，其次好发于右半结肠。结肠鳞状细胞癌的平均发病年龄为 50 余岁，无明显性别差异。肠鳞状细胞癌或腺鳞癌的临床表现与腺癌相比无差别^[4，7-8]。本例患者肠癌相关肿瘤标志物CA19⁃9和SCC都升高，而影像学检查并没有在食管、肺等部位发现肿瘤病灶，说明肿瘤标志物检测结合影像学对临床诊断有一定帮助。肠鳞状细胞癌的确诊依赖病理活检。其组织形态学同其他常见部位的鳞状细胞癌一致，结合免疫组化 P63、P40 阳性而腺上皮标志物 CK7、CK20、 Villin阴性并不难诊断，但诊断肠原发鳞状细胞癌时还应满足以下条件：无肛管鳞状细胞癌；排除其他部位鳞状细胞癌的转移；无鳞状上皮被覆的肛门直肠瘘管与肿瘤相通^[3，9]。本例形态学符合鳞状细胞癌，免疫组化 P63、P40 弥漫强阳性而 CK7、CK20、 Villin阴性也支持鳞状细胞癌诊断，腹腔转移灶形态和免疫组化表达也支持肠鳞状细胞癌的诊断。结合内镜表现和PET⁃CT检查支持肠原发鳞状细胞癌。

肠鳞状细胞癌或腺鳞癌的起源尚未明确，目前有几种假说：感染、炎症性肠病、放疗等引起的黏膜损伤可以引起腺上皮鳞状化生，进而发生恶性转化；多由分化潜能的干细胞向鳞状细胞分化形成鳞状细胞癌；肠腺瘤或腺癌发生鳞状上皮分化^[4]。本例鳞状细胞癌旁未见腺瘤或腺体异型增生，没有慢性肠道损伤病史，推测鳞状细胞癌可能来源于干细胞分化。

结肠鳞状细胞癌虽然不是常见LS相关肿瘤，但患者女儿有 MSH2 缺失的结肠癌和宫颈腺癌，而 MSH2 基因很少发生体系突变，提示患者肿瘤可能与 LS 相关。肠鳞状细胞癌 MSH2 免疫组化表达缺失进一步提示LS可能性大，对患者外周血的NGS检测发现了 MSH2 胚系致病性突变，证实了 LS 的诊断。患者女儿虽然未进行肿瘤分子病理检测和胚系突变检测，但已发生结肠癌和子宫内膜癌且结肠癌MSH2表达缺失，因此推测患者女儿也同样携带 MSH2 突变。患者的兄弟、儿子、孙子尚未发现肿瘤，但也可能携带胚系致病性突变，已建议行胚系突变检测以进行个体化的监测。

理论上，MSH2蛋白和MSH6蛋白形成异二聚体且前者是二聚体的主要成分，MSH2突变引起MSH2 蛋白表达异常，MSH2和MSH6无法形成稳定的异二聚体而导致MSH6降解，MSH2和MSH6均出现表达缺失^[10]。本例MSH6表达并未缺失，似乎与理论不符，但这种情况并不少见，Pearlman 等^[11] 报道 33 例 MSH2 表达缺失的病例中 11 例 MSH6 无表达缺失。引起这种异常免疫组化表达模式的分子机制尚不明确。值得注意的是，同本例一样，前述11例MSH2 表达缺失而MSH6表达保留的病例中有9例都检测到 MSH2 致病性或可能致病性突变。如果只使用 PMS2、MSH6 套餐来筛查错配修复蛋白缺失，会漏检这部分病例。因此，即使是少见类型的肠癌，也应常规使用4种错配修复蛋白的抗体套餐筛查以避免漏诊错配修复蛋白缺陷和LS病例。

60%~82%的LS致病性或可能致病性突变发生在 MLH1 和 MSH2 基因上^[1，12]。本例 LS 的 MSH2 基因c.2038C>T突变导致13号外显子发生无义突变，使得MSH2蛋白质过早截断而丧失功能。文献报道这一点突变除了引起LS相关的肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌等，还引起罕见类型的LS相关肿瘤如恶性纤维组织细胞瘤和胶质母细胞瘤^[13-14]。文献报道的 LS 相关十二指肠鳞状细胞癌具有 MSH2 突变，LS 相关结肠鳞状细胞癌MLH1、PMS2表达缺失，LS相关的肠腺鳞癌具有 MSH2 和 MLH1 胚系突变，因此 LS相关肠鳞状细胞癌的发生与某一特定基因变异无关。

LS相关的结直肠腺癌整体预后比散发性好，这可能与错配修复蛋白缺陷的结直肠癌分期早，仅 14.5%为Ⅲ~Ⅳ期有关^[1，15]。散发性结直肠鳞状细胞癌诊断时有54.5%的患者处于Ⅲ~Ⅳ期，与之类似， LS相关的结肠鳞状细胞癌或腺鳞癌大多分期晚，本例和文献报道的LS相关结肠鳞状细胞癌诊断时都是Ⅳ期，2 例 LS 相关的结肠腺鳞癌分期为Ⅳ期和 ⅡA 期^[3-4]。肿瘤分期晚也带来治疗上的挑战。近年来的研究发现错配修复蛋白缺陷的肿瘤无论肿瘤类型，都可以受益于PD⁃1靶点抑制剂治疗^[16]。这为无法根治性切除的肠鳞状细胞癌提供了更多的治疗选择。文献报道LS相关的Ⅳ期结肠鳞状细胞癌经帕博利珠单抗单药治疗后肿瘤部分缓解，患者至少存活 26 个月^[5]。本例患者接受了化疗联合卡瑞利珠单抗治疗，虽然治疗后肿瘤部分缓解，但治疗结束后3个月就出现肿瘤进展，术后11个月患者死亡。由于病例罕见，LS相关结直肠鳞状细胞癌的化疗和免疫治疗方案尚有待探索。

综上所述，LS相关的肠鳞状细胞癌罕见，免疫组化结合分子病理检测有助于明确诊断。LS相关肠鳞状细胞癌同散发性肠鳞状细胞癌一样分期晚，预后差，肿瘤晚期患者的药物治疗方案尚有待积累病例进一步明确。

参考文献