肺鳞状细胞癌（肺鳞癌）是最常见的肺癌组织学亚型之一，约占非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的 30%^[1]。肺鳞癌驱动基因突变率低，常见驱动基因如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排的发生率分别为2.7%和1.5%~2.5%^[2-3]，因此即使在靶向治疗改变肺癌治疗模式的时代，化疗仍在肺鳞癌的治疗中有着不可替代的地位。因早期缺乏明显症状，多数肺鳞癌患者确诊时已属晚期，传统含铂双药化疗疗效有限，一线化疗的 5 年生存率不足 10%^[4]。

近年来，免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的进展迅速，以程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）/ 程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和抗细胞毒T 淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI） 改变了肺癌的标准治疗。KEYNOTE-407研究奠定了晚期鳞癌患者一线免疫联合治疗的基础，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇较单纯化疗生存明显改善^[5]。国内的 PD-1 抑制剂在晚期肺鳞癌的一线治疗中也进行了积极探索，RA-TIONALE-307^[6]、ORIENT-12^[7]、CameL-sq^[8] 研究均表明，免疫联合化疗成为晚期肺鳞癌的更优选择。基于 RATIONALE-307 研究，替雷利珠单抗获批联合卡铂及紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

随机对照试验所得到的临床研究证据，仅仅揭示了干预措施在理想状态下的结果，在现实世界中，患者的基线状况、医疗服务水平的差异等因素都可能对治疗效果产生影响。鉴于此，真实世界研究能揭示药物在临床实践中的实际效用，从而对随机对照试验的结论进行有效补充与完善。

目前，国内尚缺乏对替雷利珠单抗联合化疗在局部晚期或转移性肺鳞癌的真实世界研究报告。本研究旨在真实世界中全面评估替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗方案应用于肺鳞癌的疗效及安全性，期望进一步验证干预措施在医疗实践中的有效性和安全性，进而为广大临床医师在制定更为贴近实际情况的治疗策略时，提供强有力的科学依据和参考资料。

1 对象和方法

1.1 对象

选择内蒙古医科大学附属医院2021年1月— 2023 年 12 月初治肺鳞癌患者 109 例为研究对象。纳入标准：经病理和/或细胞学确诊为肺鳞癌；按美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版分期系统属于不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期患者，年龄>18 岁；美国东部协作肿瘤组 （Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况（performance status，PS）评分≤2 分；重要器官功能正常，一线治疗采用化疗或化疗联合免疫治疗（替雷利珠单抗）的患者。排除标准：合并其他恶性肿瘤患者；心肝肾功能障碍；过去2年内需要长期使用糖皮质激素的活动性自身免疫性疾病者。全部患者签署知情同意书。收集并整理患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟状况、ECOG评分、TNM分期、 PD-L1表达情况、肿瘤转移部位及转移数目。PD-L1 表达以肿瘤评分比例（tumor cell proportion score， TPS）表示，TPS定义为细胞膜或细胞质PD-L1染色阳性的肿瘤细胞占样品全部肿瘤细胞的比例，TPS<1%为阴性表达，≥1%为阳性表达。本研究获得内蒙古医科大学附属医院伦理委员会批准（伦理编号： WZ2024016）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案

在纳入的 109 例患者中，66 例为替雷利珠单抗联合化疗组，43 例化疗组。替雷利珠单抗联合化疗组：替雷利珠单抗注射液（北京百济神州） 200 mg D1；紫杉醇（四川汇宇制药）135~175 mg/m² D1/白蛋白结合型紫杉醇（济南齐鲁制药）260 mg/m² D1；卡铂（济南齐鲁制药）[AUC 5~6 mg/（mL·min）]， D1，每3周输注1次。化疗组：紫杉醇135~175 mg/m² D1/白蛋白结合型紫杉醇 260 mg/m² D1；卡铂[AUC 5~6 mg/（mL·min）]，D1，每3周输注1次。

2个周期后进行疗效评价，无明显进展或不良反应则继续原方案，化疗4~6周期。其中联合治疗组进行替雷利珠单抗维持治疗（200 mg，每3周输注 1次）。

1.2.2 观察指标及评价方法

疗效评价采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（par-tial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。评价指标包括客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、无进展生存期（pro-gression-free survival，PFS）、总生存时间（overall sur-vival，OS）。ORR=（CR+PR）（最佳疗效）/每组患者数×100%；DCR=（CR+PR +SD）（最佳疗效）/每组患者数×100%。PFS定义为从治疗开始至患者发生疾病进展、复发或死亡。OS定义为从治疗开始至患者发生死亡，采用门诊结合电话方式进行随访。

1.2.3 安全性评价

根据 2023 中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）ICI 相关的毒性管理指南，监测血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、肌钙蛋白、甲状腺功能 3 项、血淀粉酶、血脂肪酶、皮质醇、血清促肾上腺皮质激素、心电图及心脏彩超。

药物不良事件根据美国国家癌症研究所（Na-tional Cancer Institute，NCI）公布的不良事件常用术语标准（common terminology criteria for adverse events， CTCAE）5.0版本分为1~5级，5级为死亡。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 19.0进行统计学分析。分类变量以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用 χ² 检验，连续变量以中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）] 表示，PFS和OS的分析应用Kaplan-Meier法，组间差异采用Log-rank检验。P <0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

替雷利珠单抗联合化疗组 66 例，中位年龄65 （59，70）岁，<65 岁 32 例（48.5%），≥65 岁 34 例 （51.5%），男 58 例（87.9%），女 8 例（12.1%），48 例患者有吸烟史（72.7%），ECOG PS 0 分 8 例 （12.1%），1 分50例（75.8%），2分8例（12.1%），ⅢA 期、ⅢB+ⅢC期、Ⅳ期患者分别为21例（31.8%）、23例 （34.8%）、22例（33.3%），接受紫杉醇联合卡铂化疗 18例（27.3%），接受白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂化疗 48 例（72.7%），其中，PD-L1<1% 2 例（3.0%）， PD-L1≥1% 18例（27.3%），PD-L1表达状态不明46例 （69.7%）。

化疗组 43 例，中位年龄 67（60，72）岁，<65 岁 20 例（46.5%），≥65 岁 23 例（53.5%），男 40 例 （93.0%），女 3 例（7.0%），24 例患者有吸烟史 （55.8%），ECOG PS 评分 0 分 1 例（2.3%），1 分 38 例 （88.4%），2分4例（9.3%），ⅢA期、ⅢB+ⅢC期、Ⅳ期患者分别为 15 例（34.9%）、14 例（32.6%）、14 例 （32.6%），接受紫杉醇联合卡铂化疗18例（41.9%），接受白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂化疗 25 例 （58.1%）。

两组患者在基线时的人口和疾病特征均衡，包括肿瘤转移部位及转移数目，差异均无统计学意义 （P >0.05，表1）。

2.2 影像学缓解情况分析

替雷利珠单抗联合化疗组ORR 显著高于化疗组（75.8% vs.51.2%，P=0.008），DCR 较化疗组提高 （95.5% vs.86.0%），但差异无统计学意义（P=0.165）。替雷利珠单抗联合化疗组中，4例（6.1%）治疗后实现 CR，而化疗组中仅 1 例（2.3%）达到 CR。替雷利珠单抗联合化疗组46例（69.7%）达PR，显著高于化疗组[21例（48.8%），P=0.044，表2]。

替雷利珠单抗联合化疗组中，4 例初始不可切除Ⅲ期 NSCLC 患者在接受 2~4 个周期替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇和卡铂转化治疗后进行了手术切除，其中1例达到完全病理学缓解（pathologic complete response，pCR）（25.0%），1 例达到主要病理学缓解（major pathologic response， MPR）（25.0%）。化疗组2例ⅢA患者在接受2~4个周期化疗后行手术治疗。

替雷利珠单抗联合化疗组纳入了8例ECOG PS 评分为2分的患者，其中7例伴有肺、胸膜或骨转移，接受替雷利珠单抗联合化疗治疗的DCR达到100%。

2.3 PFS分析

截至2023年12月15日，中位随访时间为20.2个月。

替雷利珠单抗联合化疗组中位 PFS 为 17.3 个月（95%CI：12.6~22.0个月），化疗组中位PFS为 9.3个月（95%CI：6.1~12.5个月），替雷利珠单抗联合化疗组相比化疗组 PFS 显著延长（HR=0.40，95% CI： 0.21~0.58，P <0.001），疾病进展风险下降 60%（图1A）。亚组分析显示，无论性别、年龄、吸烟状态、 ECOG评分、疾病分期及联合方案，替雷利珠单抗联合化疗均能明显延长PFS。不同转移部位亚组分析显示两组中位PFS无明显差异，转移数目亚组分析显示化疗组中位PFS有延长趋势（图1B）。

CT：chemotherapy；PC：paclitaxel and carboplatin；nab：nanoparticle albumin-bound；TC：tumor cells.

CR：complete response；PR：partial response；SD：stable disease； PD：progressive disease；ORR：objective response rate；DCR：disease control rate.

替雷利珠单抗联合化疗组中ⅢA期中位PFS为 23.9个月（95%CI：12.6~35.2个月）、ⅢB+ⅢC期中位PFS 为 17.3 个月（95%CI：9.9~24.7 个月）、Ⅳ期中位 PFS 为 11.2 个月（95%CI：5.1~17.2 个月），差异有统计学意义（P=0.011）。

替雷利珠单抗联合化疗组中接受手术4例，术后随访均无复发，化疗组2例手术患者中，1例疾病进展，PFS为11个月。

无论联合化疗方案选择紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇，均有PFS显著获益，替雷利珠单抗联合紫杉醇组PFS数据未达到，替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇组中位PFS为16.8个月（95%CI：14.0~19.5个月），两组差异无统计学意义（P=0.445）。

2.4 OS分析

替雷利珠单抗联合化疗组OS数据未达到，化疗组中位OS为19.3个月（95%CI：15.7~22.7个月），替雷利珠单抗联合化疗组相比化疗组 OS 改善显著 （HR=0.38，95%CI：0.19~0.68，P=0.002），疾病死亡风险下降62%（图2A）。亚组分析显示，无论性别、年龄、吸烟状态、ECOG 评分及疾病分期，替雷利珠单抗联合化疗均能明显延长OS。无论联合化疗方案选择紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇均有 OS 显著获益，而不同转移部位及数目中位 OS 无明显差异 （图2B）。

2.5 不良反应

替雷利珠单抗联合化疗组和化疗组任意级别治疗相关不良事件（treatment-related adverse event， TRAE）的发生率分别为 84.8%（56/66）和 86.1% （37/43），3级及以上TRAE发生率分别为39.4%（26/66） 和 34.9%（15/43）。两组最常见的 TRAE 为贫血 （68.2% vs.67.4%）、中性粒细胞减少（48.5% vs.44.2%）、食欲下降（45.5% vs.46.5%）、白细胞下降 （42.4% vs.44.2%）、乏力（37.9 % vs.30.2%）。大多数为 1~2 级。两组 TRAE 发生率相似，提示与单独化疗比较，替雷利珠单抗联合化疗后未增加不良事件发生率，治疗过程中无因不良反应死亡患者（表3）。

替雷利珠单抗联合化疗组免疫相关不良事件 （immune-related adverse event，irAE）发生率 28.8% （19/66），常见的 irAE 为甲状腺功能减退（21.2%）、促甲状腺激素水平升高（7.6%）、皮疹（6.1%）、血脂肪酶升高（6.1%）、免疫相关性肺炎（3.0%），大多为 1~2级。3级免疫相关不良反应发生率1.5%，仅1例免疫性相关性肺炎，经治疗后好转，无4级不良反应发生（表4）。

3 讨论

肺癌是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因。NSCLC占肺癌整体病例的80%~85 %，其中约70%的NSCLC患者在确诊时已是无法手术切除的局部晚期或转移性疾病^[9]。肺鳞癌是 NSCLC最常见的组织学类型之一，既往化疗和靶向治疗时代，含铂双药化疗是肺鳞癌的主要一线治疗方案，但有效率仅在30%左右，且生存获益有限，故迫切需要新的治疗模式和药物，提高疗效，改善生存。

近年来，以PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的ICI 在肺癌治疗中发展迅速。肺鳞癌患者多有重度吸烟史，导致基因组的高度不稳定性和整体突变负荷增高^[10-11]。基因组不稳定性可引起新抗原的产生，从而为肺鳞癌患者从以ICI为代表的免疫治疗中获益提供了依据。晚期鳞癌的免疫治疗经历了由二线单药到一线单药，再到一线联合的演变。

化疗除了直接的细胞毒性作用以外，还可以通过诱导免疫原性细胞死亡或破坏免疫抑制性肿瘤微环境来发挥免疫调节作用。化疗药物已被证明可以增加CD8⁺ T细胞的浸润、抗原提呈细胞的成熟度，以及下调调节性T细胞和髓源性抑制细胞的数量，这为化疗联合免疫治疗提供了理论基础^[12-14]。

在晚期肺鳞癌的一线治疗探索过程中，KEY-NOTE-407 是一项全球性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验^[5]，旨在比较帕博利珠单抗与安慰剂联合紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇和卡铂方案在一线治疗转移性鳞状 NSCLC 的有效性及安全性。该研究发现，帕博利珠单抗组相比安慰剂组能够显著延长鳞状NSCLC的意向治疗人群的 OS 和 PFS，为晚期鳞癌患者一线免疫联合治疗奠定了坚实的基础。需要关注的是，KEYNOTE-407系列研究纳入的患者中仅有20%的亚裔人群，因此中国的晚期肺鳞癌患者对免疫治疗的获益情况仍有待进一步的本土研究来揭示。目前，众多国产PD-1抑制剂对晚期肺鳞癌的治疗效果已经进行了研究探索，其中RATIONALE-307^[6]、ORIENT-12^[7]、CameL-sq^[8] 的研究结果特别亮眼，改写了CSCO指南。

RATIONALE-307 研究是中国首个也是全球第 2个成功开展的肺鳞癌一线免疫治疗的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究。该研究结果表明，替雷利珠单抗联合化疗（卡铂、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）可以显著改善晚期鳞状非小细胞肺癌的 PFS （7.6个月 vs.7.6个月 vs.5.5个月），大幅度提高治疗的ORR（73% vs.75% vs.50%），并且无需考虑PD-L1 表达水平。临床试验的入组标准严格，因此其疗效和安全性并不足以全面反映药物在临床实际应用中的表现。本研究重点关注替雷利珠单抗与紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇和卡铂联合治疗局部晚期或转移性肺鳞癌在真实世界中的疗效。

本研究结果显示替雷利珠单抗联合化疗组 ORR 显著高于化疗组（75.8% vs.51.2%），替雷利珠单抗联合化疗组相比化疗组PFS显著延长（17.3个月 vs.9.3个月），疾病进展风险下降60%。替雷利珠单抗联合化疗组mOS未达到，但已较化疗组显示明显的OS延长趋势，疾病死亡风险下降62%。与目前肺鳞癌一线免疫联合化疗获益趋势一致。

替雷利珠单抗联合化疗组中4例初始不可切除 NSCLC在诱导治疗后接受了手术切除，pCR率25.0%， MPR率25.0%，术后随访均无复发。进一步支持不可切除Ⅲ期患者可从替雷利珠单抗联合化疗转化治疗及“三明治”疗法中获得更好的生存获益，与目前围手术期免疫治疗相关研究结果趋势一致^[15-17]。对于其他接受晚期一线治疗的不可切除Ⅲ期和Ⅳ 期NSCLC 患者，无进展生存期同样显著延长，这进一步证明了从临床研究到真实世界，替雷利珠单抗与化疗联用能够为患者带来更多获益。

白蛋白结合型紫杉醇和紫杉醇都是临床常用的肺鳞癌化疗药物，在RATIONALE-307研究中，白蛋白结合型紫杉醇和紫杉醇设计成独立的试验组，结果显示无论白蛋白结合型紫杉醇或者紫杉醇联合替雷利珠单抗，都能够为患者带来获益，两个试验组 PFS 的 HR 分别是 0.45 和 0.43。本研究的 PFS 结果与 RATIONALE-307 研究一致，替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/卡铂或紫杉醇/卡铂都能够改善PFS，HR分别是0.44和0.37。

本研究显示，在亚组分析中，无论性别、年龄、吸烟状态、ECOG 评分，替雷利珠单抗联合化疗的 PFS、OS 获益趋势一致。Ⅲ期临床研究通常排除 ECOG PS 2分的患者，本研究纳入了8例ECOG PS 2分的患者，其中7例伴有肺、胸膜或骨转移，接受替雷利珠单抗联合化疗治疗的 DCR 为 100%，说明在真实世界中，对于ECOG PS 2分患者，若无广泛的实质脏器转移、肿瘤负荷相对较轻，经过仔细评估后仍可从替雷利珠单抗联合化疗中获益。

既往多项研究显示在肺鳞癌患者中，PD-L1表达情况与OS无显著相关性，无论PD-L1表达如何， PFS均可显著获益^[18]。本研究中69.7%的患者PD-L1 的表达不明确，PD-L1<1% 的患者为3%，样本数量少，故未进行PD-L1亚组的分析。不同转移部位亚组分析显示两组中位PFS无明显差异，转移数目亚组分析显示化疗组中位PFS有延长趋势，不同转移部位及数目的患者中位OS两组间无明显差异。可能与本回顾性研究Ⅳ期患者比例低（30%左右），进一步细分转移部位及数目后患者数量少有关，无法得出确证性结论。

在不良反应监测中，两组任意级别和3级以上TRAE 发生率相似，贫血、中性粒细胞减少、食欲下降、白细胞下降、乏力是两组常见的 TRAE，没有导致死亡或治疗终止的TRAE发生。替雷利珠单抗联合化疗组观察到的irAE多为1~2级，如甲状腺功能减退、促甲状腺激素水平升高、皮疹等，仅1例3级免疫相关肺炎发生，表明该联合策略具有良好的安全性。

本项研究结果证明，在局部晚期或转移性肺鳞癌患者中，采用替雷利珠单抗联合化疗相比单纯化疗可带来显著的ORR、PFS和OS的改善，且整体不良反应可控，这种联合疗法具有临床应用价值。然而，本研究仍存在以下几点局限性：①作为一项小型回顾性研究，其纳入的病例数量相对较少；②由于随访时间相对较短，尚未能观察到中位总生存期的确切数值。

综上，本研究的结论表明，在局部晚期无法进行手术切除或者晚期肺鳞状细胞癌患者中，采用替雷利珠单抗联合标准化疗方案相比传统的含铂双药化疗方案具有明显优势，能够为患者带来显著的生存获益。

参考文献