结核病是严重危害人类生命健康的重大疾病， 2022年全球新发结核病约750万例^[1]。糖尿病与结核病之间存在密切关联，2022年约有37万例结核病新发患者可归因于糖尿病，糖尿病和结核病在我国的并发率为16%~24%，处于全球较高水平^[2]，且具有病程进展快、治疗效果差及预后不良等特点，这可能与我国是结核病和糖尿病高负担国家、部分糖尿病患者血糖控制较差有关^[3]。此前已有研究表明糖尿病和血糖控制不佳患者结核病的发病风险较高^[4]。另外，合并糖尿病的肺结核患者在耐药、复发和死亡等方面的风险均显著提高^[5]。多项研究发现，相比非糖尿病的肺结核患者，糖尿病患者患多重耐药结核病的风险增加了2倍，并在多重耐药结核治疗后出现严重不良反应^[6-8]，容易传染肺结核，进一步扩大疾病传染范围^[9]，给我国结核病防治带来极大负担。

2011年，世界卫生组织和国际联盟共同制定了一个合作框架，提倡对糖尿病和结核病采用双向筛查和综合护理的方法^[10]。旨在通过早期发现糖尿病、及时提供治疗和健康教育，提高肺结核的治疗效果^[11]。目前，全球糖尿病患者已达 2.85亿，预计到2045年可能增至6.29亿，其中合并结核病的患者约占总数的11.2%^[12]，深入研究和量化糖尿病、血糖控制与结核病之间的关系，将有助于更好地制定公共卫生措施。因此，本课题组进行了一项队列研究以进一步评价血糖控制与结核病风险之间的关系。

1 对象和方法

1.1 对象

在江苏省南京市开展此次队列研究。2017— 2022年进行基线调查，采用多阶段分层整群抽样方法，首先从监测地区选择代表性街道/乡镇，然后按人口规模比例随机抽取居委会/行政村，每个至少包含 50 户。最后，在抽取的居委会/行政村中随机选取1~2个小组，使用KISH表法在每个抽取的小组中随机选取 1 名 18 岁及以上的成年人作为研究对象。排除基线调查时怀孕的妇女及筛查发现的活动性结核病患者。

1.2 方法

1.2.1 调查方法

对符合条件的参与者进行面对面的问卷访谈，收集年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟状况、饮酒状况和糖尿病史等信息，并同时记录空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）水平。将研究对象按照BMI标准分为4组^[13]。

1.2.2 糖尿病的确定

糖尿病诊断参照WHO指南及我国糖尿病流行情况调查结果，即 FBG≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥ 11.1 mmol/L^[14]。本研究中糖尿病的确诊途径包括现场FBG检测或受试者自述患有糖尿病，自述糖尿病依据既往检测结果和病历资料。本研究中，把糖尿病分成血糖控制良好与血糖控制不佳两组。血糖控制良好指参与者自述患糖尿病但本次FBG<7.0 mmol/L； 血糖控制较差指参与者自述患糖尿病同时本次 FBG≥7.0 mmol/L，或者虽自述无糖尿病但本次 FBG≥7.0 mmol/L。

1.2.3 结核病的确定

结核病在我国是一种法定传染病，所有确诊的结核病病例都需在结核病管理信息系统进行登记。将被调查者的姓名、性别、身份证号等信息与南京市结核病管理信息系统进行匹配，发现活动性结核病患者。

1.3 统计学方法

采用SPSS26.0进行分析，基线人口学和临床特征以频数（n）和百分率（%）描述。Pearson χ² 用于比较分类变量组间差异。对于非正态分布的 FBG 变量，数据用中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，采用非参数检验进行组间比较，以确保统计分析的准确性和可靠性。将 FBG≥7.0 mmol/L 及自述糖尿病患者纳入血糖控制良好与血糖控制不佳的组间分析，调整后的样本量为5 663，并进行后续的多因素分析。使用Cox比例风险模型来评估活动性结核病的发病风险，用风险比（hazard ratio，HR）和 95%CI 来评价各变量对结核病的发病风险。把单因素Cox 比例风险模型中P <0.1的变量纳入多因素Cox比例风险模型中，构建Cox风险模型列线图。P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学特征

排除基线调查时发现的活动性结核病患者，最终共纳入 60 283 例，其中男性占 49.5%（29 848/ 60 283），女性占50.5%（30 435/60 283）。在60 283例受试者中，11 589 例（19.2%）超过 60 岁。5 663 例 （9.4%）患有糖尿病，其中4 171例（73.7%）自述患有糖尿病，1 492 例（26.3%）通过这次筛查被诊断为糖尿病，糖尿病患者中血糖控制不佳者占 60.2% （3 410/5 663）。11 430 例（19.0%）受试者有吸烟史，17 652例（29.3%）受试者有饮酒史（表1）。

2.2 结核的发病

经过6年随访，共发现活动性结核病患者79例，总发病密度25.6（95%CI：20.4~31.7）/10万人年。其中糖尿病患者有 17 例，占 21.5%，结核发病密度为 58.8（95%CI：35.4~92.2）/10 万人年；非糖尿病患者有 62 例，占78.5%，结核发病密度为22.1（95%CI：17.1~28.2）/10万人年。其中FBG≥7.0 mmol/L血糖控制不佳患者的结核发病密度为63.5（95%CI：39.3~96.8）/ 10万人年，FBG<7.0 mmol/L血糖控制良好患者的结核发病密度为29.6（95%CI：21.4~33.1）/10万人年（表2）。

2.3 结核病危险因素

单因素Cox回归模型分析中，男性（HR=1.735， 95%CI：1.322~1.864，P<0.001）、糖尿病（HR=1.422， 95% CI：1.220~1.642，P=0.010）、FBG≥7.0 mmol/L （HR=3.092，95%CI：1.836~5.914，P=0.001）是结核病的危险因素（图1）。多因素Cox比例风险模型中发现，男性（HR=1.511，95%CI：1.321~1.814，P=0.005），糖尿病（HR=3.057，95%CI：1.770~5.281，P <0.001） 是结核发病的危险因素；当把糖尿病患者按FBG是否≥7.0 mmol/L 分组，结果发现 FBG≥7.0 mmol/L 的患者感染结核的风险是 FBG<7.0 mmol/L 患者的 3.766 倍（HR=3.766，95% CI：2.054~6.906，P <0.001）；当把 FBG 以连续变量纳入模型时可知， FBG 每升高 1 mmol/L，感染结核风险升高 8.5% （HR=1.085，95%CI：1.041~1.132，P <0.001，表3）。将多因素Cox模型Ⅱ中的预测因素作为预测因子构建列线图模型，预测结核病风险。所有变量单项总得分和所对应的概率为受试者不患结核病的概率，结果显示BMI预测能力最大，其次是年龄，FBG和性别预测能力较小；FBG<7.0 mmol/L时评分增加33分；女性评分增加18分（图2）。

3 讨论

这项在中国东部地区开展的 60 283 例的队列研究发现，糖尿病是发生结核病的一个危险因素，血糖控制不佳者更易发生结核病。糖尿病患者发生活动性结核病的风险是非糖尿病患者的 3.057 倍， FBG≥7.0 mmol/L的患者发生结核病的风险是FBG<7.0 mmol/L者的3.766倍。积极预防结核病，有利于改善糖尿病患者预后，降低致残率和病死率。因此，对糖尿病患者开展结核筛查和早期管理对提高我国结核病早期发现率和治愈率具有重要意义，更是实现世界卫生组织2035年终止结核病目标的关键措施。

Model Ⅰ：Diabetes was included in the model as a dichotomous variable（yes or no）；Model Ⅱ：FBG was included in the model as a dichotomous variable（FBG<7.0 mmol/L, FBG≥7.0 mmol/L）；Model Ⅲ：FBG was included in the model as a continuity variable.

肺结核是我国单病种引起病死率最高的传染性疾病，常伴有盗汗、咳嗽、发热等结核中毒症状，在一定程度上加重了胰腺代谢负担，干扰了胰岛功能，所以该病是糖尿病患者的主要合并症之一^[15]。本研究表明，糖尿病患者的结核病风险高于一般人群，血糖控制不佳人群发生结核的风险更是高于血糖控制良好人群，此前已有研究表明，糖尿病患者并发肺结核是非糖尿病者的 4~8 倍^[14]。国外一项研究发现，非糖尿病受试者和血糖控制良好的糖尿病患者的结核病风险差异没有统计学意义，且糖尿病患者发生结核病的风险随着FBG的增加而增加^[16]。这与本研究结果相似。严碧涯^[17] 开展了一项对糖尿病和非糖尿病患者的随访研究，结果显示，8 510例糖尿病患者在 2年随访期内，肺结核发病率为 1 061/10 万，明显高于非糖尿病人群中的肺结核发病率 306/10 万。我国台湾地区一项对 12 万例参与者进行了 5 年随访的队列研究发现，在研究人群中，7.5%的结核病事件可归因于血糖控制不佳^[18]，且血糖控制良好的糖尿病患者比无糖尿病者患结核病的风险更低，这也支持本研究的结论。

本研究结果显示，糖尿病患者发生结核的风险高于非糖尿病人群，FBG≥7.0 mmol/L的患者发生结核的风险更是高于FBG<7.0 mmol/L的患者。此外， FBG升高，感染结核的风险也相应升高。可能原因为高糖状态下促炎细胞因子，如白细胞介素（inter-leukin，IL）-1β、IL-6和IL-18的大量分泌，使机体易患结核病^[19]；高血糖状态所致的微血管病变累及肺部，造成肺通气血流比例失调，肺氧分压上升后能够为结核杆菌提供生长环境^[20]；在糖代谢紊乱的基础上，蛋白代谢失调，血清白蛋白减少，患者处于营养不良状态，组织修复能力降低，从而促进了结核分枝杆菌繁殖^[21]。同时特异性抗体生成减少，补体水平低下，淋巴细胞转化功能减弱，使细胞、体液免疫功能异常^[22]。一些研究发现控制血糖能降低结核病风险，这可能由于血糖控制后患者免疫功能得到一定改善，提高了机体的抗结核感染能力，加速痰菌转阴，改善治疗效果。Macrury等^[23] 发现血糖控制不佳的糖尿病患者吞噬细胞的吞噬功能低于正常，但当血糖控制改善时，吞噬细胞的功能显著提高。因此，应重视肺结核病患者的糖尿病筛查，及时发现高血糖及控制血糖，从而减少结核病的发生率和病死率。

本研究尚存在一定的局限性。首先，基线调查时只测1次FBG，可能会导致人群中糖尿病患者的漏诊。同时，FBG 并不能反映个体的长期血糖水平，可能低估了糖尿病患者的比例，HbA1c 能全面反映长期的血糖控制情况，建议未来的研究应该包括更全面的血糖监测和随访。此外，研究人群缺乏人类免疫缺陷病毒感染的信息，因此无法控制这一危险因素。然而，由于2020年底南京市人类免疫缺陷病毒感染的流行率估计为0.06%，预计由HIV感染引起的混淆对本研究的结果几乎没有影响^[24]。最后，无法对一些未测量的危险因素进行调整，如接触已知的结核病患者等。

糖尿病和肺结核是全球公共卫生范围内两大常见的疾病。糖尿病患者发生结核病的风险较高，而血糖控制不佳更加剧了这种风险，因此对糖尿病患者进行结核病筛查是必要的。建议进一步研究，以更透彻地了解这种关系，从而为民众提供明确的公共卫生信息。

参考文献