摘要
目的：采用超声影像尿动力学检查（sonography video urodynamics studies，SVUDS）分析新型冠状病毒肺炎（coronavi- rus disease-2019，COVID-19）对前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）患者逼尿肌收缩功能的影响。方法：纳入桂林医学院第二附属医院及邵阳市中心医院2023年1—6月诊断为BPH伴或不伴COVID-19感染患者124例进行回顾性研究分析。根据病毒核酸检测阳性或阴性情况分为COVID-19（+）组51例和COVID-19（-）组73例。比较两组患者一般情况、炎症指标及 SVUDS参数差异，分析COVID-19（+）组患者炎症指标及无创性SVUDS参数与逼尿肌收缩功能的相关性。结果：COVID-19（+） 组患者C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素（interleukin，IL）-6高于COVID-19（-）组患者（P < 0.05）。两组患者年龄、IL- 1β、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、游离前列腺特异性抗原（free prostate-specific antigen，fPSA）、fPSA/PSA、前列腺体积（prostate volume，PV）、前列腺特异性抗原密度（prostate specific antigen density，PSAD）、前列腺突入膀胱距离（intra- vesical prostatic protrusion，IPP）、最大尿流率（peak flow rate，Qmax）、尿道阻力因子（urethral resistance factor，URA）、膀胱出口梗阻指数（bladder outlet obstruction index，BOOI）、基点（footpoint）、曲率（curvature）差异无统计学意义（P > 0.05）。相比COVID-19 （-）组，COVID-19（+）组最大逼尿肌压（maximum detrusor pressure，Pdet.max）、最大尿流率逼尿肌压（detrusor pressure at peak flow rate，Pdet.Qmax）、膀胱收缩指数（bladder contractility index，BCI）和最大瓦特因子（maximum Watts factor，WFmax）降低，膀胱壁厚度（bladder wall thickness，BWT）和残余尿量（post-void residual volume，PVR）增加（P 均<0.05）。COVID-19（+）组患者 BWT 与 WFmax呈负相关（r=-0.313，P=0.036），PVR与BCI（r=-0.471，P=0.001）和WFmax（r=-0.491，P=0.001）均呈负相关。结论：BPH 患者若合并COVID-19感染可能进一步加重逼尿肌活动低下，导致残余尿量增加甚至尿潴留，逼尿肌活动低下可能是BPH患者 “long-COVID”尿动力学表现之一。
Abstract
Objective：The effect of coronavirus disease-2019（COVID-19）on detrusor contractility in patients with benign prostatic hyperplasia（BPH）was investigated using sonography video urodynamics studies（SVUDS）. Methods：The clinical dataset，including general condition，inflammatory indexes，and SVUDS parameters of 124 BPH patients with or without COVID-19 infection admitted to the Second Affiliated Hospital of Guilin Medical University and Shaoyang Central Hospital between January and June 2023 were retrospectively reviewed. Those patients were divided into the COVID-19（+）（n=51）and COVID-19（-）（n=73）groups according to the results of virus nucleic acid detection，and the differences in general corditions，inflammatory indicators，and SVUDS parameters were compared between two groups. The correlations of inflammatory indexes and non - invasive SVUDS parameters with detrusor contractility in BPH patients of the COVID -19（+）group were analyzed. Results：The serum level of C-reactive protein（CRP）and interleukin（IL）-6 of BPH patients in the COVID-19（+）group were significantly higher than that of the COVID-19（-）group（P < 0.05），whereas no significant differences in age，IL-1β，prostate specific antigen（PSA），free prostate-specific antigen（fPSA），fPSA/ PSA，prostate volume（PV），prostate specific antigen density（PSAD），intravesical prostatic protrusion（IPP），peak flow rate（Qmax）， urethral resistance factor（URA），bladder outlet obstruction index（BOOI），footpoint，and curvature were found between the two groups （P > 0.05）. Significant thicker bladder wall thickness（BWT），larger post -void residual volume（PVR），and lower value of detrusor contractility indexes，including maximum detrusor pressure（Pdet.max），detrusor pressure at peak flow rate（Pdet.Qmax），bladder contractility index（BCI）and maximum Watts factor（WFmax），were observed in BPH patients of the COVID（+）group，compared with those of the COVID（-）group（P <0.05）. The negative correlations between BWT and WFmax（r=-0.313，P=0.036），between PVR and BCI（r=-0.471，P=0.001），and between PVR and WFmax（r=-0.491，P=0.001）were found in BPH patients of the COVID-19（+）group. Conclusion：COVID-19 may aggravate detrusor underactivity in BPH patients，resulting to the increased PVR even urinary retention， which may be one urodynamics features of long-COVID in those BPH patients.
良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia， BPH）是中老年男性最常见的泌尿系疾病，其组织学特征常表现为前列腺移行区上皮细胞和间质细胞数量增加[1]。40岁后发病率逐步升高，随着年龄增大，尿频、尿急、夜尿增多、排尿困难、尿不尽等下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）逐渐增加[2]。新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease⁃2019， COVID⁃19）是2019年末出现，由高致病性严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（severe acute respira⁃ tory syndrome coronavirus 2，SARS⁃CoV⁃2）引起的全球急性呼吸道感染，由于当时我国及时实行感染防控措施，传播得到有效控制[3]。
SARS⁃CoV⁃2 致病性累及全身多个系统，除咳嗽、咳痰、腹泻不适、味觉及嗅觉丧失等症状外，还出现尿频、尿急、尿潴留等LUTS[4]。目前研究认为 COVID⁃19导致LUTS涉及多种机制，包括肾素⁃血管紧张素系统失调引起全身性炎症反应，缺血缺氧导致氧化应激等，但是并无动物及人体实验支持，而且 COVID⁃19 对患者下尿路功能影响的研究有限，并且多为症状学研究，极少进行尿动力学（urody⁃ namics studies，UDS）研究[5]。因此，本研究通过对比合并或未合并COVID⁃19的BPH患者超声影像尿动力学（sonography video urodynamics studies，SVUDS） 参数及感染指标差异，分析 COVID⁃19 对 BPH 患者下尿路功能学及形态学的影响，期望有助于探讨 COVID⁃19对下尿路功能影响的机制。
1 对象和方法
1.1 对象
回顾性收集桂林医学院第二附属医院及邵阳市中心医院2023年1—6月51例BPH合并COVID⁃19及 73例未合并COVID⁃19患者的临床资料。本研究经桂林医学第二附属医院伦理委员会批准（ZLXM⁃ 2023012），所有患者均签署书面知情同意书后行 SVUDS。结合患者病史、症状及辅助检查，根据 SARS⁃CoV⁃2 病毒核酸检测阳性或阴性情况分为 COVID⁃19（+）组（行首次 SVUDS 前 1~2 个月内核酸检测阳性，首次 SVUDS 检查时已经转阴）和 COVID⁃19（-）组（既往核酸检测阴性及自觉无发热咳嗽等COVID⁃19症状）。
纳入标准：①结合患者病史、症状、辅助检查和 SVUDS 诊断为 BPH；②所有患者均行 SARS⁃CoV⁃2 病毒核酸检测（鼻咽拭子）。排除标准：①有明确神经系统病史及精神失常；②确诊神经源性膀胱；③患有糖尿病；④有脊柱损伤及盆腔神经损伤、盆腔手术史及放疗史；⑤有尿道损伤及尿道狭窄；⑥患有泌尿系肿瘤、腹腔积液等其他影响逼尿肌压力的疾病。
1.2 方法
1.2.1 检查方法
采用 Laborie（Aquarius XT）尿动力学分析仪和深圳迈瑞DC⁃65彩色多普勒超声系统，按照国际尿控学会（international continence society，ICS）操作指南完成 SVUDS 检查，并通过 Aquarius XT 将尿动力学图像和数据与超声影像同步显示及保存[6-8] （图1）。
1.2.2 数据收集
①患者一般情况：年龄、炎症指标，包括超敏C 反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）、白介素（interleu⁃ kin，IL）⁃6、IL⁃1β，以及前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、游离前列腺特异性抗原（free prostate⁃specific antigen，fPSA）、前列腺特异性抗原密度（prostate specific antigen density，PSAD）；②SARS⁃ CoV⁃2感染情况：患者SARS⁃CoV⁃2病毒核酸检查结果（鼻咽拭子）；③超声影像参数：前列腺体积（pros⁃ tate volume，PV）、残余尿量（post ⁃ void residual vol⁃ ume，PVR）、前列腺突入膀胱距离（intravesical pros⁃ tatic protrusion，IPP）、膀胱壁厚度（bladder wall thick⁃ ness，BWT）等；④尿动力学参数：最大尿流率（peak flow rate，Qmax）、最大逼尿肌压（maximum detrusor pressure，Pdet.max）、最大尿流率逼尿肌压力（detru⁃ sor pressure at peak flow rate，Pdet.Qmax）、最大瓦特因子（maximum Watts factor，WFmax）、基点（footpoint）、曲率（curvature）、膀胱收缩指数（bladder contractility index，BCI）、膀胱出口梗阻指数（bladder outlet ob⁃ struction index，BOOI）及尿道阻力因子（urethral re⁃ sistance factor，URA）等。
1.3 统计学方法
采用SPSS25.0软件进行数据统计分析，对数据进行正态性分布检验。符合正态分布的数据采用均数±标准差（）表示，采用t检验和Pearson相关分析；不符合正态分布的数据使用中位数（四分位数） [M（P25，P75）]表示，采用 Mann ⁃Whiteny U 检验和 Spearman相关分析。P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般情况及炎症指标对比
根据纳入和排除标准，共纳入124例BPH患者，其中COVID⁃19（+）组51例，COVID⁃19（-）组73例。COVID⁃19（+）组患者CRP、IL⁃6高于COVID（-）组患者（P <0.05）。两组患者年龄、IL⁃1β、PSA、fPSA、 fPSA/PSA、PSAD差异均无统计学意义（P >0.05，表1）。
图1SVUDS检测方法
Figure1Detection method of SVUDS
2.2 两组患者SVUDS参数对比
两组患者PV、IPP、Qmax、URA、BOOI、footpoint、 curvature 差异均无统计学意义（P >0.05）。相比 COVID⁃19（-）组，COVID⁃19（+）BPH患者Pdet.max、 Pdet.Qmax、BCI 及 WFmax 降低（P <0.05），BWT 和 PVR均增加（P <0.05，表2）。
2.3 COVID ⁃ 19（ +）组患者炎症指标及无创性 SVUDS参数与逼尿肌收缩能力的相关性分析
根据 2.1 和 2.2 选取两组间有差异的炎症指标 CRP、IL⁃6 及无创性 SVUDS 参数 BWT 和 PVR，与逼尿肌收缩功能指标 BCI 和 WFmax进行相关性分析。选择的 4 个指标及参数均为非正态分布，故进行 Spearman 相关性分析。结果显示，BWT 与 WFmax呈负相关（r=-0.313，P=0.036），PVR 与 BCI（r=-0.471， P=0.001）和 WFmax（r=-0.491，P=0.001）均呈负相关，其余指标和参数与 BWT 和 WFmax 无相关性（P >0.05，图2）。
表1两组患者一般情况及炎症指标比较
Table1Comparison of patients’characteristics and inflammation indexes between two groups
表2两组患者SVUDS参数对比
Table2Comparison of SVUDS parameters between two groups
3 讨论
SARS⁃CoV⁃2 是一种囊膜单链 RNA 病毒，其携带基因编码蛋白分为非结构蛋白和结构蛋白[9]。 SARS⁃CoV⁃2首先侵犯肺泡上皮细胞引起肺损伤，还可能出现心脏、脑、肝脏、肾、前列腺等器官损伤[10]。文献报告，SARS⁃CoV⁃2感染后LUTS症状以储尿期为主，尿频、尿急最为多见，认为膀胱黏膜也有血管紧张素转换酶 2（angiotensin ⁃ converting enzyme2， ACE2）受体表达，SARS⁃CoV⁃2可以通过刺突蛋白（S 蛋白）诱导COVID⁃19相关膀胱炎（COVID⁃associated cystitis，CAC），前列腺受累可能也参与LUTS[11]。虽然本研究发现炎症因子 CRP 和 IL⁃6 在 COVID⁃19 （+）BPH 患者中增高，但是与逼尿肌收缩功能受损程度并不相关，提示 COVID⁃19 导致的逼尿肌活动低下（detrusor underactivity，DU）可能还有CAC以外的机制参与。
图2COVID⁃19（+）组患者炎症指标及无创性SVUDS参数与逼尿肌收缩能力的相关性分析
Figure2Correlation analysis of inflammatory markers and non⁃invasive SVUDS parameters with detrusor muscle contrac⁃ tility in the COVID⁃19（+）group
BPH可以导致膀胱出口梗阻（bladder outlet ob⁃ struction，BOO），早期逼尿肌代偿性改变，以尿频、尿急等 LUTS 为主[12]。为克服 BOO，逼尿肌平滑肌代偿性肥大，随着梗阻时间延长，梗阻程度加重，逼尿肌超微结构和间隙连接发生病变，导致不可逆性损伤，可出现排尿困难、尿不尽甚至尿潴留等 DU 症状[13]。研究发现，BPH 患者合并 COVID⁃19 后， LUTS、国际前列腺症状评分、生活质量评分及PVR 等恶化，然而症状加重及相关评分并不能评估膀胱逼尿肌收缩功能[14-15]。因此，本研究通过UDS压力流率实验发现，在膀胱出口梗阻程度相似的前提下，相比COVID⁃19（-）BPH患者，COVID⁃19（+）BPH患者逼尿肌收缩功能参数Pdet.max、Pdet.Qmax、BCI及WFmax 均降低，提示 COVID⁃19 可能进一步损伤 BPH 患者逼尿肌收缩功能，增加DU发生率，恶化DU程度。
研究发现，COVID⁃19后LUTS加重的BPH患者预后较差，而且认为 COVID⁃19 是 BPH 患者尿潴留的危险因素之一[16]。因此，DU 可能是一个潜在的评估 BPH 患者合并 COVID⁃19 的预后因子。目前， COVID⁃19相关LUTS研究多通过症状学评分，由于 DU需要通过侵袭性UDS诊断，除少数个案报道外，尚无采用UDS研究的系统报道[17]。值得注意的是，本研究 COVID⁃19（+）BPH 患者行 SVUDS 时核酸检测已转阴性，而且距离首次检测阳性时间平均约 1 个月，说明BPH患者在COVID⁃19发生1个月后仍有DU。另外，3例BPH患者（感染前无尿潴留病史） 合并 COVID⁃19 后尿潴留，反复试拔管失败后行清洁间歇性导尿，随访至感染后6个月才逐渐恢复逼尿肌收缩功能。因此，DU可能是老年BPH/BOO 患者“long⁃COVID”UDS表现之一。
PVR由于变异较大，难以作为评估逼尿肌收缩功能的无创性指标[18-20]。但是，本研究发现不仅 COVID⁃19（+）BPH患者PVR较阴性患者增加，而且随着PVR增加，COVID⁃19（+）患者BCI和WFmax均有降低趋势，与逼尿肌收缩功能呈负相关，提示 PVR 具备无创性评估BPH合并COVID⁃19患者逼尿肌收缩功能的潜在价值。BWT 作为另一个常用的无创性指标，研究发现其具备鉴别女性 DU 及逼尿肌过度活动的能力[21]。与此类似，本研究也发现逼尿肌收缩功能更差的COVID（+）BPH患者BWT更厚，可能与 COVID⁃19 引起的炎症反应导致逼尿肌平滑肌、膀胱黏膜及浆膜等膀胱壁组织增生性改变有关。虽然，BWT 与阳性患者 WFmax呈负相关，而与 BCI 之间却无类似发现。WFmax通过复杂公式计算所得，体现了膀胱表面单位面积逼尿肌收缩产生的功率，相比BCI，应该更能准确反映真实逼尿肌收缩功能，但是尚无两者在特定人群中评估逼尿肌收缩功能的“head⁃to⁃head”研究[22]。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究虽然纳入不同地区2个单位的病例，但是纳入样本数量仍较少，尚需开展大样本、多中心研究，研究结论供临床参考。另外，本研究为回顾性研究，而且选择的BPH 患者年龄较大，普遍存在BOO，可能已有潜在的DU，存在样本选择偏倚风险。最后，本研究缺乏逼尿肌功能正常人群的对比研究，而且不能排除 COVID（-）组存在隐性感染可能，亟待日后更广泛人群的前瞻性研究取得更确实的结论。
综上所述，结合 COVID⁃19 导致长期多器官功能障碍的可能，“long⁃COVID”的诊治受到广泛重视[23-25]。笔者认为，BPH患者若合并COVID⁃19可能进一步加重 DU，导致 PVR 增加甚至尿潴留，DU 可能是老年 BPH/BOO 患者“long⁃COVID”UDS 表现之一。因此，BPH患者若合并COVID⁃19，需警惕逼尿肌收缩功能受损风险，及时评估PVR 等指标，早期处理并发症及保护膀胱功能。
利益冲突声明
所有作者声明无利益冲突。
Conflict of Interests：
The author reports no conflicts of interests in this work.
作者贡献声明：
肖宁、肖锦华、黄海、唐琦、赵划晟和王建峰设计研究方案；肖宁、肖锦华、唐琦、陈丹、黄秋夏、赵划晟和王建峰实施研究方案；肖宁、肖锦华和唐琦分析数据；肖宁和肖锦华撰写和修改论文。
Author’s Contributions：
XIAO Ning，XIAO Jinhua，HUANG Hai，TANG Qi，ZHAO Huashen，and WANG Jianfeng designed the research；XIAO Ning，XIAO Jinhua，TANG Qi，CHEN Dan，HUANG Qiuxia， ZHAO Huashen，and WANG Jianfeng performed research； XIAO Ning，XIAO Jinhua，and TANG Qi analyzed data；XIAO Ning and XIAO Jinhua wrote and revised the manuscript.
