摘要
目的：基于瘤内及瘤周多参数磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像组学构建术前预测浸润性乳腺癌 N2-3期腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）的列线图并验证模型效能。方法：回顾性分析2018年1月—2019年12月接受规范治疗前乳腺MRI检查的320例（训练集224例，验证集96例）浸润性乳腺癌患者资料。根据病理报告中腋窝转移淋巴结数量将患者分为N0-1期组（转移<4枚）和N2-3期组（转移≥4枚）。从5个MRI序列的瘤内、瘤周及瘤内+瘤周3个感兴趣区（region of interest，ROI）中分别提取并筛选与ALN分期相关的影像组学特征，通过随机森林（random forest，RF）分类器构建3个影像组学模型（瘤内模型、瘤周模型及瘤内+瘤周模型），计算各自的影像组学评分。采用单因素、多因素Logistic回归分析筛选临床独立预测因子，构建临床模型。整合最优影像组学模型和临床模型中的特征构建联合模型，并可视化为列线图。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估并比较各模型的预测效能和临床实用价值。结果：在单纯影像组学模型中瘤内+瘤周模型的表现最优，训练集和验证集中的曲线下面积 （area under the curve，AUC）分别为0.911和 0.858。整合了瘤内+瘤周组学特征和临床特征（瘤周水肿和病灶强化形态）的列线图在所有模型中具有最佳的N2-3期ALN预测效能，训练集和验证集的AUC分别为0.923和0.892。校准曲线显示列线图的预测值与实际观测值一致性良好。DCA显示列线图临床效用较高。结论：联合多区域多参数MRI影像组学特征和临床特征构建的列线图对浸润癌乳腺癌N2-3期腋窝淋巴结的个性化预测有较高价值。
Abstract
Objective：To develop and validate a radiomics nomogram based on intratumoral and peritumoral multiparametric magnetic resonance imaging（MRI）for preoperative prediction of N2 - 3 stage axillary lymph node（ALN）in invasive breast cancer. Methods：We retrospectively analyzed 320 invasive breast cancer patients（224 in the training set and 96 in the validation set）who underwent preoperative standardized breast MRI from January 2018 to December 2019. Based on the number of axillary metastatic lymph nodes in the pathological reports，patients were divided into N0-1 group（fewer than 4 metastatic nodes）and N2-3 group（4 or more metastatic nodes）. Radiomics features associated with ALN stage were selected from three regions of interest（ROI）across five MRI sequences：intratumor，peritumor，and intratumor + peritumor. Three radiomics models（intratumoral model，peritumoral model， and intratumoral + peritumoral model）were constructed using a random forest（RF）classifier，and radiomics scores for each model were calculated. Univariate and multivariate logistic regression were performed to identify clinical parameters and then constructed a clinical model. Features from the optimal radiomics model and clinical model were integrated to build a combined model and visualized as a nomogram. The predictive performance and clinical utility of each model were evaluated and compared using receiver operating characteristic（ROC）curves，calibration curves，and decision curve analysis（DCA）. Results：The intratumoral + peritumoral model performed best among the three radiomics models，with an area under the curve（AUC）of 0.911 and 0.858 in the training and validation sets，respectively. The nomogram integrating the intratumoral + peritumoral radiomics features and clinical features （peritumoral edema and lesion enhancement pattern）had the best predictive efficacy of N2-3 stage ALN among all models，with an AUC of 0.923 and 0.892 in the training and validation datasets，respectively. Calibration curves showed that the predicted values of the nomogram were in good agreement with the actual observed values. DCA demonstrated that the nomogram had high clinical utility. Conclusion：A nomogram constructed by multiregion multiparametric MRI radiomics features and clinical features has high value for personalized prediction of N2-3 stage ALN in invasive breast cancer.
Keywords
乳腺癌（breast cancer，BC）是全球女性第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因[1]。腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）状态在乳腺癌分期、治疗和预后中均扮演着重要角色[2]。根据中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical On⁃ cology，CSCO）指南[3]，对于腋窝淋巴结转移≥4枚的乳腺癌患者ⅠA级推荐术后行胸壁+完整的区域淋巴结放疗（regional nodal irradiation，RNI），而腋窝淋巴结转移<4枚的低复发风险乳腺癌则可考虑不进行RNI。最近，SWOG S1007试验二次分析的结果表明，在肿瘤生物学特性良好，即雌激素受体（estro⁃ gen receptor，ER）阳性、人表皮生长因子受体⁃2（hu⁃ man epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性、 21基因复发评分≤25分，且腋窝淋巴结转移<4枚的乳腺癌患者中，区域淋巴结放疗对于降低复发率的作用十分有限[4]。由此可见，对于 N2 分期以下 （ALN转移<4枚）的乳腺癌患者，额外放疗带来的临床获益可能微乎其微，而放疗相关不良反应（如放射性肺炎、放射性皮炎、皮肤纤维化等）的风险却不可避免。术前准确识别出乳腺癌术后放疗更大概率获益人群，即腋窝淋巴结N2⁃3期患者，对于指导个体化治疗至关重要。此外，已知3枚及以上前哨淋巴结转移的乳腺癌患者，还需常规接受腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）[5]，对于腋窝淋巴结N2⁃3期的预测实际上也有助于区分出无法豁免ALND的群体，即ALN转移≥4枚的患者，无需进行额外的淋巴结活检，可直接采取淋巴结清扫策略。
目前，术前获取腋窝淋巴结信息主要依靠前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）。但 SLNB是侵入性检查，存在出现上肢水肿、感染和感觉异常等并发症的风险。既往研究报道了SLNB的假阴性率从 7.8%到 27.3%不等[6]，淋巴结转移负荷可能存在低估[7]。因而，建立可靠的非侵入性方法识别腋窝淋巴结分期具有重要的临床意义。
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 具有高分辨率和多参数扫描的优势，是乳腺癌诊疗工作中的重要工具。影像组学凭借定量捕获医学图像中潜在的生物学信息引起了广泛学术关注[8]。既往已有研究基于影像组学成功预测了结直肠癌、膀胱癌和肺腺癌的淋巴结转移[9-11]。虽然肿瘤内部特征一直是大多数影像组学研究者关注的重点[12-13]，但有证据表明，紧邻肿瘤周围区域可能包含转移相关的关键生物学信息，包括血管生成因子、瘤周淋巴管和血管浸润、淋巴管生成、间质反应和瘤周水肿等[14-15]，仅对肿瘤本身的评估并不能有效获取这些信息。因此，本研究旨在基于乳腺癌瘤内和瘤周区域进行多参数MRI衍生放射组学研究，在术前无创性预测浸润性乳腺癌N2⁃3期腋窝淋巴结转移。
1 对象和方法
1.1 对象
回顾性分析2018年1月—2019年12月在南京医科大学第一附属医院确诊为浸润性乳腺癌并接受乳腺手术治疗的女性患者。搜集患者术前乳腺 MRI图像及临床病理资料。纳入标准：①接受过SLNB 或ALND；②规范化的治疗前乳腺MRI和增强检查； ③具备本研究所需的完整临床病理数据。排除标准：①缺乏关于腋窝淋巴结信息的病理报告；②特殊类型的浸润性乳腺癌（乳头状癌、黏液性腺癌、大汗腺癌、小管癌）；③合并其他恶性肿瘤病史或初诊时伴有远处转移；④缺乏完整乳腺MRI图像或图像质量不足以分析。本研究通过了南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（审批号：2023⁃ SR ⁃432）。
最终共纳入女性患者320例，年龄（47.90±9.93） 岁，以 7∶3 的比例随机分配到训练集（n=224）和验证集（n=96）。腋窝淋巴结数据均来自术后病理报告。根据乳腺癌的病理N分期进行分组：阳性淋巴结<4个者纳入N0⁃1期组，阳性淋巴结≥4个者纳入 N2⁃3期组。
1.2 方法
1.2.1 扫描方法
乳腺MRI采用3.0T或1.5T磁共振扫描仪（西门子医疗，德国），配有8通道乳腺专用线圈。所有患者均行乳腺MR平扫与增强扫描方案。扫描序列包括：①轴位 T2 加权反转恢复快速自旋回波（turbo inversion recovery magnitude，TIRM）序列；②轴位弥散加权成像（diffusion ⁃weighted imaging，DWI）序列及其衍生的表观弥散系数（apparent diffusion coeffi⁃ cient，ADC）图；③轴位 T1 加权多期动态对比增强 （dynamic contrast⁃enhanced，DCE）MRI 序列。具体扫描参数见表1。ADC 图像均由 b 值=800 s/mm2 的 DWI图像生成。在动态增强扫描开始前，使用高压注射器通过手背静脉团注对比剂钆喷酸葡胺（Gd⁃ DTPA）（剂量0.1 mmol/kg，流率3.0 mL/s），并快速推注 20 mL 生理盐水，然后连续不间断地扫描 5 期增强图像。
表1MRI具体扫描参数
Table1Detailed MRI scan parameters
TIRM：T2⁃weighted turbo inversion recovery magnitude；DWI：diffusion weighted imaging；DCE：contrast⁃enhanced T1⁃weighted imaging；TR：repe⁃ tition time；TE：echo time；FOV：field of view；NA：not applicable.
1.2.2 临床病理数据和传统MR特征分析
收集患者的临床病理信息，包括年龄、绝经状况、手术类型、ER、孕激素受体（progesterone recep⁃ tor，PR）、HER2和细胞增殖指数（Ki⁃67）水平。根据指南，免疫组织化学染色阳性率≥1%的肿瘤被视为 ER或PR阳性。HER2阳性标准为免疫组化蛋白表达3+或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridiza⁃ tion，FISH）检测显示基因扩增2+。Ki⁃67高表达标准为阳性指数≥20%。
由 1 名具有 2 年以上乳腺 MR 阅片经验的放射科医师（阅片者1）独立完成图像信息采集，再由另1 名具有15年以上乳腺专科工作经验的放射科医师 （阅片者2）进行核查。收集的传统MRI特征包括病灶强化形态、病灶最大径、瘤周水肿和时间⁃信号强度曲线（time⁃intensity curve，TIC）类型。
1.2.3 图像分割和组学特征提取
将患者治疗前乳腺MRI中的TIRM、DWI（b值= 800 mm/s2）、ADC 图及动态增强扫描的第 2 期 （DCE2）和第4期（DCE4）从医学影像存储和传输系统（picture archiving and communication systems， PACS）中以 DICOM 格式导入 ITK⁃SNAP 软件（Ver⁃ sion3.8.0）。先由上述阅片者1在各个序列中显示肿瘤面积的最大层面上沿着病灶边缘手动进行瘤内感兴趣区（regionofinterest，ROI）勾画，避开坏死囊变区域，再由阅片者2进行修改和确认。2名阅片者对相应患者的临床病理资料概不知情。随后，使用 Python 软件（Version3.10.9）将勾画好的瘤内 ROI 自动放射状扩张 5 mm，扩张的环形区域即为瘤周 ROI，两者联合的区域即瘤内+瘤周ROI。如果病灶边缘至乳房皮肤或胸壁的距离<5 mm，则将乳房皮肤或胸壁表面到肿瘤边缘的最大可扩区域确定为瘤周 ROI。图像分割过程如图1所示。为了评估勾画结果的可重复性，阅片者 1 在 3 周后随机选择 50例患者图像进行二次分割，并计算组内相关系数 （intraclass correlation coefficient，ICC）。
完成ROI分割后，使用基于PyRadiomics的开源软件FeAture Explorer（Version 0.5.2）进行图像预处理和特征提取[16]。将图像重采样到1 mm×1 mm×1 mm 的体素大小以标准化体素间距；通过使用16 SI的固定bin宽度来离散体素强度值以减少图像噪声和标准化强度。各序列图像提取的特征相同，包括原始特征和高阶特征。原始特征涵盖：①18个一阶统计学特征；②14个形状特征；③75个纹理特征，即24个灰度共生矩阵（GLCM）、16 个灰度区域大小矩阵 （GLSZM）、16 个灰度游程矩阵（GLRLM）、5 个邻域灰度差分矩阵（NGTDM）、14 个灰度相关矩阵 （GLDM）；高阶特征是基于小波滤波和拉普拉斯高斯（Laplacian of Gaussian，LoG）滤波器进行图像变换后提取的一阶特征和纹理特征，共744个。最终，在每位患者的瘤内、瘤周及瘤内+瘤周 ROI 中各提取了4 255个影像组学特征。
图1ROI分割示意图
Figure1ROI segmentation illustration
1.2.4 特征筛选和组学模型构建
通过以下4步筛选稳健的组学特征：①计算重复分割后特征间的一致性相关系数，保留ICC >0.8的特征；②通过Mann⁃Whitney U检验，将P <0.05的特征纳入后续分析；③采用最小冗余最大相关（minimal redundancy maximal relevance，mRMR）算法筛选出与N2⁃3期ALN相关性最大同时特征间相关性最小的子集；④进行最小绝对收缩和选择算子（leastab⁃ solute shrinkage and selection operator，LASSO），通过 10 折交叉验证选择误差最小的超参数λ来确定最佳特征集。最后，利用随机森林（random forest， RF）机器学习算法基于所选特征构建出瘤内、瘤周和瘤内+瘤周 3 种影像组学模型，并根据模型中的特征加权系数计算出各自的影像组学评分 （radiomics score，Radscore）。为避免过拟合，使用 5 折交叉验证。
1.2.5 联合模型开发和效能评估
通过单因素、多因素Logistic回归分析评估临床特征与N2⁃3期ALN的相关性。筛选出多因素分析中的独立预测因素用以构建临床模型。整合临床模型和最优组学模型中的特征构建联合模型，并可视化为列线图。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线联合曲线下面积 （area under the curve，AUC）评估和比较模型的诊断效能。通过校准曲线和Hosmer⁃Lemeshow拟合优度检验衡量预测模型的校准度。采用决策曲线分析 （decision curve analysis，DCA）验证模型的临床实用性。
1.3 统计学方法
使用 SPSS 软件（Version 27.0）、Python 软件 （Version 3.10.9）和 R 软件（Version 3.4.3）进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25， P75）]表示，组间比较采用 Mann⁃Whitney U 检验；计数资料用频数（构成比）表示，组间比较采用χ2 检验。双侧P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者基线资料
纳入的 320 例浸润性乳腺癌患者中，训练集 224 例，验证集 96 例；N0⁃1 期 ALN 193 例，N2⁃3 期 ALN 127例。在训练集和验证集中，N2⁃3期ALN占比分别为39.3%（88/224）和40.6%（39/96）。两组数据集的基线资料对比见表2，组间各临床病理特征差异均无统计学意义。
2.2 组学特征筛选和模型构建
从瘤内 ROI 提取的 4 255 个影像组学特征中， 4 111个特征ICC高于0.8，其中包括805个TIRM特征、831 个 DWI 特征、814 个 ADC 特征、851 个 DCE2 特征、810 个 DCE4 特征。瘤周 ROI 和瘤内+瘤周 ROI也保留相同的4 111个特征进入后续筛选流程。
通过 Mann ⁃ Whitney U 检验、mRMR 算法和 LASSO 回归，最终在每位患者的瘤内、瘤周及瘤内+ 瘤周ROI中各选出17、23和18个稳健的影像组学特征用于N2⁃3期ALN预测。随后，通过RF分类器利用所选特征构建3个组学模型，分别是瘤内模型、瘤周模型和瘤内+瘤周模型，并根据各特征权重计算出每位患者中 3 个模型对应的 Radscore，即瘤内 Radscore（intra ⁃ radscore）、瘤周 Radscore（peri ⁃ rad⁃ score）和瘤内+瘤周 Radscore（intra&peri⁃radscore）。图2描绘了LASSO回归的过程及所选特征的权重。
表2训练集和验证集的患者基线资料对比
Table2Comparisons of baseline characteristics in the training and validation datasets
NME：non⁃mass enhancement；ALN：axillary lymph node；TIC：time⁃intensity curve；BCS：breast⁃conserving surgery.
如表3所示，瘤内模型、瘤周模型和瘤内+瘤周模型的 AUC 值在训练集中分别为 0.821（95%CI： 0.763~0.878）、0.867（95% CI：0.821~0.913）和 0.911 （95% CI：0.872~0.951），在验证集中分别为 0.742 （95%CI：0.643~0.841）、0.749（95%CI：0.645~0.853） 和 0.858（95%CI：0.770~0.947）。可以发现，在两组数据集中，瘤内+瘤周模型的AUC值均高于瘤内模型和瘤周模型（均P <0.05），表明前者对于N2⁃3期 ALN具有更好的预测效能。
2.3 临床特征选择和模型构建
在训练集的单因素分析中，6 个临床特征（ER 状态、PR状态、手术类型、病灶强化形态、病灶最大径和瘤周水肿）于 N2⁃3 期 ALN 预测有统计学意义 （P <0.05），将这些特征纳入多因素Logistic 回归分析发现，病灶强化形态[优势比（odds ratio，OR）= 4.737，95%CI：1.435~15.636；P=0.011]和瘤周水肿 （OR=5.454，95%CI：2.654~11.208；P <0.001）是N2⁃3 期 ALN 的独立预测因素（表4），此外，瘤内+瘤周 Radscore也被证明具有显著的预测价值（OR=5.525， 95%CI：4.540~6.719；P <0.001）。利用上述独立临床因子构建临床模型，其在训练集和验证集中的 AUC 值分别为 0.770（95%CI：0.707~0.833）和 0.688 （95%CI：0.588~0.788）。
2.4 联合模型的开发与验证
整合组学模型中预测效能最佳的瘤内+瘤周模型及临床模型中的特征构建联合模型，并可视化为列线图（图3），不同特征对应的分数不同，总分越高表明患者伴有N2⁃3期ALN的风险越大。联合模型的 AUC 值在训练集中为 0.923（95% CI：0.885~0.962），验证集中为0.892（95%CI：0.828~0.955）（图4A、B），均优于单纯组学模型和临床模型，DeLong检验显示模型间 AUC 值差异具有统计学意义（均 P <0.05）。各预测模型的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值见表3。校准曲线显示联合模型的预测曲线与理想曲线（45°对角线）较为贴合，Hos⁃ mer⁃Lemeshow检验P值在训练集和验证集中分别为 0.059和0.122，提示校准曲线的拟合度良好（图4C、 D）。决策曲线表明在大范围阈值概率下联合模型预测N2⁃3期ALN较其他模型具有更好的临床净收益（图4E、F）。
图2LASSO筛选影像组学特征的过程及特征权重
Figure2LASSO process of screening radiomic features and feature weights
表3不同模型在训练集和验证集中的预测效能
Table3Predictive performance of different models in the training and validation datasets
AUC：area under the curve；CI：confidence interval；SEN：sensitivity；SPE：specificity；PPV：positive predictive value；NPV：negative predictive value.
表4训练集N2⁃3期ALN相关多因素Logistic回归分析
Table4Multivariate logistic regression analysis for asso⁃ ciation with N2⁃3 stage ALN in the training set
ALN：axillary lymph node；OR：odds ratio；CI：confidence interval； NME：non⁃mass enhancement；BCS：breast⁃conserving surgery.
3 讨论
腋窝淋巴结转移是影响乳腺癌治疗决策及预后评估的关键因素。既往相关研究聚焦乳腺癌患者是否存在腋窝淋巴结转移进行了大量探索[17-18]，而往往忽视了不同转移数量淋巴结可能导致的临床治疗决策差异。WSG⁃ADAPT⁃HR+ /HER2- 试验表明，新辅助内分泌治疗3个周期后淋巴结转移<4枚且Ki⁃67≤10%的乳腺癌患者，如果21基因复发风险评分≤25 分，则可豁免辅助化疗[19]。SWOG S1007 试验的二次分析显示，少于4枚ALN阳性的低危乳腺癌患者即使术后不进行RNI，局部区域复发率仍较低，且无侵袭性疾病生存期与RNI之间无显著相关性[4]。由此可见，对于那些淋巴结分期较低且肿瘤生物学特性良好的乳腺癌患者适当降低治疗强度（如省略辅助化疗或RNI等）以减少放化疗带来的不良反应具有可行性。据此，本研究创新性地以4枚阳性淋巴结为界，根据转移性ALN的数量将患者分为 N0⁃1 期组和 N2⁃3 期组，不仅有助于筛选出可能豁免放化疗的乳腺癌患者，还能识别出无需额外接受有创SLNB而明确需要施行ALND的群体，从而辅助临床管理和治疗策略的个性化实施，以期患者从预测模型中得到更大的临床获益。
磁共振影像组学广泛应用于乳腺癌的诊断、生物标志物预测、新辅助化疗疗效评估和预后分析[20-23]。然而，多数研究侧重于动态增强扫描的早期强化阶段，这是因为既往研究证实乳腺癌的峰值增强多发生在注射对比剂后的前2 min内，对比剂注射后60~120 s为乳腺恶性肿瘤相对背景实质的信号峰值时段[24]，本研究采用的两台磁共振扫描仪增强第2期时间分别为 2 min 12 s（1.5T 扫描仪）和 1 min 57 s （3.0T扫描仪），是最接近肿瘤与背景实质对比明显的显影期相，因此将DCE2选作早期增强时相，同时本研究涵盖相对晚期增强期相（DCE4），还囊括易被忽视的平扫序列（即TIRM、DWI和ADC图），以更全面反映肿瘤生物学行为，更多维度挖掘有关腋窝淋巴结分期的定量信息。在瘤内+瘤周 Radscore 中， 18个影像组学特征整合成预测N2⁃3期ALN的最佳特征集，包括 2 个 TIRM 特征、6 个 DWI 特征、4 个 ADC 特征、4 个 DCE2 特征和 2 个 DCE4 特征。本研究发现，大多数特征来自 DWI（6/18），其次是 ADC 图和DCE2（4/18）。DWI 描述组织中水分子的随机运动（布朗运动），能提供有关细胞密度、膜完整性和微观结构等生物学信息[25]，而ADC则是对DWI中水分子扩散程度的量化[26]。本研究结果表明，DWI 联合ADC 对不同腋窝淋巴结状态的肿瘤微环境差异敏感，当ALN负荷较高（N2⁃3期）时，乳腺原发病灶肿瘤细胞增殖频繁，细胞排布密集，水分子扩散受限，而这种异质性信息能被影像组学定量捕捉。与此同时，18个特征中权重系数最大的为GLSZM特征，该特征描述了划定的体素范围内具有一定大小和强度的同质连接区域的数量，即描述了肿瘤体积内的同质区域，因而能实现在区域尺度上评估肿瘤的异质性。此外，既往研究表明，瘤周区域存在重要的肿瘤生物学信息[27-28]，而传统的成像方法很难检测到这些微观信息。本研究联合瘤内和瘤周多区域影像组学进行N2⁃3期ALN预测，发现无论在训练集还是验证集中，瘤内+瘤周模型（AUC=0.911和 0.858）均较单一区域模型有更好的预测效能，凸显了瘤周组学特征对于N2⁃3期ALN的额外预测价值。
图3联合模型列线图
Figure3Nomogram of the combined model
图4模型的评价和比较
Figure4Evaluation and comparison of the developed models
瘤周水肿和病灶强化形态是临床模型中 N2⁃3 期ALN的独立预测因素，整合上述临床变量和组学特征的联合模型具有最佳的预测效能。瘤周水肿定义为在T2加权（T2WI）MRI上紧邻肿瘤边缘出现的水样高信号[29]。Baltzer等[30] 报道瘤周水肿是由肿瘤新生血管增加和瘤周细胞因子释放引起的，与肿瘤侵袭性强导致的血管壁通透性增加相关。Koyama 等[31] 提出恶性程度高的乳腺癌倾向于分泌大量的透明质酸酶（一种与肿瘤生长相关的细胞外糖胺聚糖），从而诱导周围组织降解，促进癌细胞的脱落和定植。间质透明质酸酶延长 T2 弛豫时间，引发 T2WI呈现高信号区。这些发现共同支持以下观点：伴随瘤周水肿的乳腺癌往往表现出更强的侵袭性和转移性，从而导致更高水平的ALN 分期，与本研究结果一致。此外，非肿块强化（non⁃mass enhance⁃ ment，NME）在本研究中被确定为N2⁃3期ALN的独立危险因素。NME 是指增强磁共振上非点状同时也不具备肿块强化特征的病变，病灶间可有正常纤维腺体和脂肪组织相隔。陈玉辉等[32] 研究显示非肿块强化的浸润性乳腺癌HER2和脉管癌栓的阳性率较高，ER和PR的高表达率较低，提示与不良预后相关。程世德等[33] 报道NME乳腺癌相比肿块型乳腺癌，T、N分期显著增加。本研究补充了NME对于 N2⁃3期腋窝淋巴结的预测效能，进一步揭示了病灶强化形态与肿瘤侵袭性可能存在关联。
本研究存在以下局限性：①这是一项单中心回顾性研究，未来需要大型多中心研究队列来验证所构建联合模型的诊断性能；②本研究使用2台不同场强的磁共振扫描仪，为了控制变量，对所有患者图像进行了标准化，并采用随机分组的方法使训练集和验证集间的异质性最小化，然而，不同机型也正是对研究结果泛化性能的证明；③瘤内ROI是在肿瘤最大层面上手动勾画而成，未完全包含肿瘤容积信息，未来需要寻找一种自动、可靠且高效的肿瘤分割方法；④本研究未对肿瘤的生物学行为进行深入剖析，未来应进一步结合基因组学，在肿瘤生物学背景下解读影像组学特征。
综上所述，基于乳腺癌瘤内及瘤周联合区域的多参数MRI影像组学特征是预测N2⁃3期ALN的有效方法。整合瘤内和瘤周组学特征与 MRI 报告的瘤周水肿和病灶强化形态开发的列线图，对N2⁃3期 ALN具有较好预测效能，可为侵袭性乳腺癌患者的个性化治疗提供无创且可靠的术前指导。
利益冲突声明：
所有作者声明无利益冲突。
Conflict of Interests：
The authors declare no conflicting finacial interests rele⁃ vant to this article.
作者贡献声明：
林佳璐、陈佳雪、蒋燕妮：构思与设计；蒋燕妮：行政支持；林佳璐、娄鉴娟、邹启桂：提供研究资料及患者；林佳璐、陈佳雪：数据收集；林佳璐、陈佳雪、蒋燕妮、王思奇：数据分析与解释；林佳璐、蒋燕妮：文章撰写；全体作者：文章审核。
Author’s Contributions：
LIN Jialu，CHEN Jiaxue，JIANG Yanni：Conception and de⁃sign；JIANG Yanni：Administrative support；LIN Jialu，LOU Jianjuan，ZOU Qigui：Provision of study materials or patients； LIN Jialu，CHEN Jiaxue：Collection and assembly of data；LIN Jialu，CHEN Jiaxue，JIANG Yanni，WANG Siqi：Data analysis and interpretation；LIN Jialu，JIANG Yanni：Manuscript writing； All authors：Final approval of manuscript.
