摘要
目的：探索颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）和颈动脉斑块与帕金森病（Parkinson’s dis- ease，PD）患者认知障碍的相关性。方法：根据蒙特利尔认知评价量表，将225例PD患者分为3组：认知功能正常（normal cogni- tive function，NC）组41例、轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）组76例和痴呆（Parkinson’s disease with dementia， PDD）组108例。比较3组患者间临床资料及颈动脉超声等指标的差异，使用多元线性回归分析PD认知障碍的影响因素。结果：与NC组比较，MCI和PDD组的教育水平下降（P均< 0.05），Hoehn-Yahr分级、统一帕金森病评定量表第三部分（unified Par- kinson disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ）、汉密尔顿抑郁量表、匹兹堡睡眠质量指数量表、胱抑素C水平、CIMT、颈动脉斑块易损性积分上升（P均< 0.05）。回归分析显示教育水平高是PD认知障碍的保护因素（P < 0.001），而CIMT增厚、Hoehn-Yahr分级高是PD认知障碍的独立危险因素（P=0.002、P=0.001）。结论：颈动脉粥样硬化与PD认知障碍存在相关性。
Abstract
Objective：To investigate whether carotid intima-media thickness（CIMT）and carotid plaque are associated with cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease（PD）. Methods：According to the Montreal Cognitive Assessment Scale，225 PD patients were divided into three groups：the normal cognitive function（NC）group（n=41），the mild cognitive impairment（MCI） group（n=76），and the Parkinson’s disease with dementia（PDD）group（n=108）. Clinical characteristics and carotid ultrasound parameters were compared among the groups. Multivariate linear regression analysis was used to identify factors influencing cognitive impairment in PD. Results：Compared with the NC group，the MCI and PDD groups showed lower education levels（all P < 0.05）and higher Hoehn-Yahr（H&Y）stage，unified Parkinon disease rating scale-Ⅲ（UPDRS-Ⅲ），Hamilton depression scale，Pittsburgh sleep quality index scale，cystatin C level，CIMT，carotid plaque detection rate，and carotid plaque vulnerability scores（all P < 0.05）. Regression analysis showed that high education level was an independent protective factor for PD cognitive impairment（P < 0.001）， while CIMT thickness（P=0.002）and high H&Y（P=0.001）stage were independent risk factors for PD cognitive impairment. Conclusion：Carotid atherosclerosis is associated with cognitive impairment in PD patients.
认知障碍是帕金森病（Parkinson’s disease，PD） 最常见的非运动症状之一[1]，主要包括PD轻度认知功能障碍（Parkinson’s disease with mild cognitive im⁃ pairment，PD ⁃MCI）和 PD 痴呆（Parkinson’s disease with dementia，PDD）。超过40%的认知功能正常PD 患者在6年内进展为PD⁃MCI[2]。超过60%的晚期PD 患者会进展为PDD[3]。认知障碍影响PD患者的生活质量，增加照料者负担，增加了致残率和病死率。
颈动脉粥样硬化是与中老年人缺血性脑卒中密切相关的慢性血管炎性疾病。颈动脉内膜中层厚度（carotid intima⁃media thickness，CIMT）增加是颈动脉粥样硬化的早期表现，随后颈动脉斑块逐渐形成，继而形成颈动脉狭窄。CIMT和颈动脉斑块，特别是易损性斑块，与认知功能障碍和阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease，AD）密切相关，是认知能力下降的可逆危险因素[4-5]。动脉粥样硬化可通过多种途径导致AD患者认知能力下降，包括β淀粉样蛋白产生过多和清除障碍、神经炎症和氧化应激等[5]。
不同于AD，PD认知障碍与颈动脉粥样硬化的研究很少。因此，本研究旨通过比较不同认知功能 PD患者的CIMT和颈动脉斑块情况，分析颈动脉粥样硬化与PD认知障碍的相关性。
1 对象和方法
1.1 对象
连续招募2020年10月—2022年11月于苏北人民医院就诊的原发性 PD 患者。纳入标准：①符合 2015年国际帕金森病和运动障碍学会制定的PD临床诊断标准；②年龄50~80岁；③未接受脑深部电刺激术治疗；④患者或家属对本研究内容知情同意。排除标准：①脑血管病、药物、代谢、肿瘤、脑炎、脑外伤等引起的帕金森综合征或帕金森叠加综合征； ②合并血管性痴呆、AD 等其他影响认知功能的疾病；③正在服用可能对认知能力有影响的药物；④因颈动脉狭窄行颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架植入术者；⑤不能配合完成量表评估及检查者。本研究获得苏北人民医院伦理委员会的批准（批件号： 2019092），所有纳入的患者均签署知情同意。
1.2 方法
1.2.1 基线资料收集
收集患者的基线资料，包括年龄、性别、身高、体重、病程、教育水平、吸烟史、饮酒史、抗 PD 药物的种类和剂量、收缩压和舒张压。计算体重指数 （body mass index，BMI）和左旋多巴等效剂量（levodopa equivalent dose，LEDD）。收集空腹血液检测指标，包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL⁃C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL⁃C）、空腹血糖和胱抑素C。
1.2.2 量表评估
使用统一帕金森病评定量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）第三部分和 Hoehn and Yahr（H&Y）分级评估运动症状；使用非运动症状问卷（non⁃motor symptoms questionnaire，NMSQ）评估非运动症状；使用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxi⁃ ety scale，HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton de⁃ pression scale，HAMD）评估精神状态；使用匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）评估睡眠状况；使用帕金森病自主神经症状量表（scales for outcomes in Parkinson’s disease for autonomic symptoms，SCOPA⁃AUT）评估自主神经功能。各项量表均由2名经验丰富的神经内科医师在 PD患者开期完成。
1.2.3 颈动脉超声检查
采用美国 GE 公司生产的 LOGIQ E9 彩色多普勒超声诊断仪进行颈动脉超声检查。CIMT是指颈动脉中膜外膜交界面和管腔内膜交界面的间距。测定颈总动脉、颈动脉分叉处、颈内动脉（internal carotid artery，ICA）近侧壁和远侧壁左右两侧的 CIMT，计算12个位点的CIMT平均值。颈动脉斑块定义为内膜中层厚度（intima⁃media thickness，IMT）>1.5 mm 或侵入到动脉管腔中至少 0.5 mm 或周围 IMT 绝对值的 50%的局灶性结构。评估斑块易损性[6]：斑块形状规则为0分，形状不规则为1分；斑块高回声为0分，混合回声为1分，低回声为2分；溃疡性斑块为 1 分；管腔狭窄<50%为 0 分，管腔狭窄 50%~69%为 1 分，管腔狭窄 70~90%为 2 分，管腔狭窄>90%为 3 分。分别计算每一处斑块的易损性评分，将其相加即为颈动脉斑块易损性积分。测定并记录 ICA 的收缩期峰值速度（peak systolic velocity， PSV）和舒张末期速度（end diastolic velocity，EDV）。所有颈动脉超声的检查和结果评估均由1位经验丰富的超声科医师独立完成。
1.2.4 临床分组
采用蒙特利尔认知评价量表（Montreal cogni⁃ tive assessment scale，MoCA）评估认知功能。MoCA 总分为30分，如果学历不超过12年，则在MoCA的总得分中加1分。MoCA评分≥26分的患者纳入PD认知功能正常（normal cognition，NC）组，20<MoCA 评分<26分的患者纳入MCI组，MoCA评分≤20 分的患者则纳入PDD组。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，3组间两两比较通过Bonferroni 校正法调整了P值。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，3 组间比较采用 Kruskal⁃Wallis H 检验。计数资料以频数（百分比） [n（%）]表示，组间比较采用χ2 检验。采用多元线性回归分析PD认知障碍的独立影响因素。将PD患者的MOCA评分作为因变量。既往报道，与认知障碍相关的可逆血管相关危险因素包括收缩压水平、空腹血糖水平、吸烟状况、LDL⁃C 和甘油三酯水平[7]。将多元线性回归分析结果中与PD认知相关的因素及既往报道对认知相关的血管危险因素定义为多变量模型的自变量。进一步采用单变量和多变量线性回归模型评估CIMT与MoCA、CIMT与MoCA各认知域之间的关系，并记录β系数和标准误差（stan⁃ dard error，SE）。P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 PD⁃NC 组、PD⁃MCI 组和PDD组患者的基线资料比较
共招募324例PD 患者，根据入排标准，最终纳入 225 例。年龄（68.3 ± 6.4）岁，其中男 133 例 （59.1%）。根据 MoCA 评分，患者分为 3 组：PD⁃NC 组41例，PD⁃MCI组76例，PDD组108例。
PD⁃NC 组、PD⁃MCI 组和 PDD 组的教育水平呈逐渐下降趋势，差异有统计学意义（P <0.001）。组间比较发现，PDD 组的胱抑素 C 水平明显高于 PD⁃ NC组和PD⁃MCI组（P=0.033，P=0.034），PD⁃NC组与 PD⁃MCI 组的胱抑素C水平差异无统计学意义（P >0.05）。3 组的年龄、性别、病程、BMI、LEDD、收缩压、舒张压、吸烟史及饮酒史、甘油三酯、总胆固醇、 HDL⁃C、LDL⁃C及空腹血糖水平差异无统计学意义 （P >0.05，表1）。
2.2 PD⁃NC 组、PD⁃MCI 组和PDD组的运动及非运动症状比较
PDD 组的 H&Y 分级（P=0.003，P=0.016）、 UPDRS ⁃Ⅲ（P <0.001，P=0.002）、HAMD（P=0.001， P=0.004）、PSQI（P=0.001，P=0.019）明显高于PD⁃NC 组和 PD⁃MCI 组；PD⁃NC 组与 PD⁃MCI 组在 H&Y 分级、UPDRS⁃Ⅲ、HAMD、PSQI评分上差异无统计学意义（P >0.05）。3 组患者的 NMSQ、SCOPA ⁃AUT 及 HAMA评分差异无统计学意义（P >0.05，表1）。
2.3 PD⁃NC 组、PD⁃MCI 组和PDD组颈动脉超声指标比较
PD⁃NC组、PD⁃MCI组和PDD组的CIMT呈增高趋势（P <0.001）。PD⁃NC组、PD⁃MCI组和PDD组颈动脉斑块易损性积分呈逐步升高趋势，其中PD⁃MCI 组和 PDD 组显著大于 PD ⁃ NC 组（P=0.020，P= 0.006），但 PDD 组与 PD⁃MCI 组差异无统计学意义 （P >0.05）。3组在颈动脉斑块的检出率、ICA⁃PSV、 ICA⁃EDV上差异无统计学意义（P >0.05，表1）。
2.4 PD认知障碍影响因素的多元线性回归分析
将PD患者的MoCA评分作为因变量，将单因素分析提示与PD患者认知障碍相关的因素包括教育水平、胱抑素 C、H&Y 分级、UPDRS ⁃Ⅲ、HAMD、 PSQI、CIMT、颈动脉斑块易损性积分，以及常见的与认知障碍相关的因素包括年龄、性别作为自变量进行多元线性回归。结果发现教育水平高（P <0.001）、CIMT 增厚（P=0.002）和 H&Y 分级高（P= 0.001）是PD患者认知障碍的独立危险因素（表2）。
2.5 CIMT与MoCA的关系
单变量分析提示，CIMT和MoCA之间呈显著相关（β=-0.752，P <0.001）。校正血管危险因素并没有降低CIMT和MoCA之间的相关性（β=-0.757，P <0.001）。校正教育水平略降低了 CIMT 和 MoCA 之间的相关性（β=0.566，P <0.001）。校正 PD 患者的 H&Y 也略降低 CIMT 和 MoCA 之间的相关性（β=-0.316，P <0.001，表3）。
2.6 患者认知功能亚领域与CIMT的相关性分析
单变量分析提示，PD患者的CIMT与视空间与执行功能（β=-0.675，P <0.001）、注意力（β=-0.678， P <0.001）、延迟回忆能力（β=-0.609，P <0.001）明显相关。校正血管危险因素并没有降低CIMT与这 3 个认识领域的相关性。校正教育水平和 H&Y 略降低了CIMT与这3个认识领域的相关性（表3）。
3 讨论
本研究发现，PD认知障碍的患者具有教育水平低、运动及非运动症状重、CIMT 增厚的特点，且 CIMT增厚是PD患者认知障碍的独立预测指标。此发现支持了亚临床动脉粥样硬化与PD认知功能相关的假设，并提示预防动脉粥样硬化疾病可能会延缓PD认知功能的下降。
表1PD⁃NC组、PD⁃MCI组和PDD组患者的一般资料比较
Table1Comparison of clinical data of patients in the PD⁃NC group，PD⁃MCI group，and PDD group
Compared with the PD⁃NC group，* P <0.05；compared with the PD⁃MCI group，# P <0.05. BMI：body mass index；LEDD：levodopa equivalent dose； SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；HDL⁃C：high density lipoprotein cholesterol；LDL⁃C：low density lipoprotein cholesterol； H&Y：Hoehn and Yahr；UPDRS：unified Parkinson disease rating scale；NMSQ：non⁃motor symptoms questionnaire；SCOPA⁃AUT：scales for outcomes in Parkinson’s disease for autonomic symptoms；HAMA：Hamilton anxiety scale；HAMD：Hamilton depression scale；PSQI：Pittsburgh sleep quality in⁃ dex；MoCA：Montreal cognitive assessment scale；CIMT：carotid intima⁃media thickness；ICA：internal carotid artery；PSV：peak systolic velocity；EDV： end diastolic velocity.
表2PD认知障碍影响因素的多元线性回归分析
Table2Multivariate analysis for factors of cognitive function in PD
流行病学研究发现，动脉粥样硬化指标（如基线 CIMT 值）与中老年人群的认知能力下降以及轻度认知障碍和痴呆风险相关，CIMT是中老年人认知功能下降的独立预测因素[8]。此外，CIMT与AD、血管性痴呆之间也存在显著关联[4-5，9]。一项前瞻性研究显示，CIMT和斑块指数与AD认知功能下降存在联系。在轻中度AD患者中，CIMT较大的患者认知功能下降更快[10]。在动物模型中诱导颈动脉钙化和CIMT增厚，可引起海马变性。CIMT的进展可导致海马体积减少[11]。在AD动物模型和AD患者中，动脉粥样硬化引起的脑灌注不足和缺氧加速了β淀粉样蛋白的产生[12]；动脉粥样硬化通过影响血脑屏障、血管周围通路和淋巴通路以及酶降解而减少脑内 β淀粉样蛋白的清除；动脉粥样硬化导致的神经血管单元的破坏导致氧化应激，产生神经炎症反应[13-14]。 β淀粉样蛋白过量产生、清除降低及氧化应激加速了β淀粉样蛋白沉积，这在AD和血管性痴呆患者中发挥着重要作用[15]。
表3CIMT与MoCA、亚认知领域的关系的多元线性回归分析
Table3Multivariate analysis for association between CIMT，MoCA and each cognitive domain
CVRF：cardiovascular risk factors，including systolic blood pressure，glucose level，smoking status，low⁃density lipoprotein cholesterol，and triglyc⁃ eride level.
颈动脉粥样硬化和 PD 之间关系的研究较少，有研究发现 PD 患者中存在 CIMT 增厚及卒中风险增高，CIMT 与 PD 疾病进展存在相关性[16]，但未见 CIMT与PD认知相关的报道。本研究发现，CIMT与 PD 整体认知功能具有明显相关性。CIMT 越厚的 PD患者，认知功能越差，且CIMT增厚是PD认知障碍的独立危险因素，提示颈动脉硬化与 PD 认知存在关联。在对亚认知领域分析时，本研究结果显示，CIMT对视空间与执行功能、注意力和延迟回忆能力的影响更大。此外，CIMT与PD认知之间的关系与常见血管危险因素（包括年龄、性别、血压、血糖、LDL⁃C、BMI、吸烟）无关。校正血管危险因素并没有减弱CIMT与PD认知之间的相关性。
本研究显示，在对教育程度进行调整后，CIMT 与整体认知功能、视空间与执行功能、注意力和延迟回忆能力存在缓冲关联。教育在保护人们免受认知障碍中一直起着关键作用[17]。较高的教育水平可能会增加认知储备，即在大脑出现病变的情况下仍能维持较好认知功能的适应能力，从而缓冲危险因素对认知的影响。与这观点一致，本研究结果表明，教育水平高是PD认知障碍的独立保护因素。
本研究提示H&Y分级是PD认知障碍的独立影响因素，与既往研究报道一致[18]。在对H&Y分级进行调整后，CIMT与整体认知功能、视空间与执行功能、注意力和延迟回忆能力之间的相关性略降低。 H&Y分级代表PD患者的运动症状，与PD病程病情进展密切相关，说明 PD 认知障碍与运动症状严重程度及病情进展密切相关。
研究发现，颈动脉斑块与老年人的认知功能障碍有关，颈动脉斑块数量与MoCA整体认知功能、记忆和语义流畅性显著相关[19]。在认知功能正常的成年人中，颈动脉斑块与脑脊液的 Aβ42、Aβ42/Aβ 40、p⁃tau/Aβ42和T⁃tau/Aβ42，及认知能力下降之间存在显著相关性，提示 AD 病理在颈动脉斑块与认知变化相关性中可能发挥重要作用[20]。在AD患者中，颈动脉斑块与脑脊液中p⁃tau水平显著有关，提示颈动脉斑块形成可能会加速Aβ42沉积[12]。颈动脉易损斑块是炎症和内皮功能障碍的标志，而炎症和内皮功能障碍与认知功能障碍之间存在密切联系[21]。外周炎症可增加α突触核蛋白寡聚体的作用并加剧 PD 小鼠的认知障碍[22]，故推测颈动脉易损斑块或许与PD认知障碍相关。但未见既往颈动脉斑块与PD认知相关的研究报告。本研究中，不同认知功能PD患者间颈动脉斑块数量未见明显差异，但 MoCA越低的PD患者，其颈动脉斑块易损性评分越高，这说明了外周炎症与PD认知障碍的相关性。多因素分析未见颈动脉斑块易损性积分与 PD 患者 MoCA的相关性，考虑可能与本研究样本量较小有关。
作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，血清胱抑素 C不仅是肾功能不全的生物标志物，也是炎症指标之一。血清胱抑素C与AD和卒中后认知障碍有密切相关性[23]。既往研究提示，中晚期 PD 患者的平均血清胱抑素C水平显著高于早期PD患者，提示血清胱抑素C水平可能与PD的发生发展有关[24]。此外，血清胱抑素C水平在MCI的PD患者中较认知正常的PD患者高，且胱抑素C与认知功能呈显著正相关[25]，胱抑素C水平是PD患者认知功能障碍的预测因子。本研究结果与既往研究一致，MoCA 越低的 PD 患者，血清胱抑素 C 水平越高，提示炎症越明显。同时相关分析研究结果提示，血清胱抑素C与 CIMT存在正相关，即CIMT越高，血清胱抑素C水平越高。这可能部分解释颈动脉粥样硬化与PD认知障碍的相关性。
既往多个研究报道了常见血管危险因素与PD 认知之间的关系。研究发现，年龄大、高血压与PD 患者的认知功能密切相关[26]。然而，并没有发现糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症与PD认知之间的关系[27]。本研究结果并没有发现PD不同认知功能组患者之间年龄或血压的差异。然而本研究样本量小，且记录的血压值为入院后第2天上午八点血压，并不能代表整体血压水平。
本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，缺乏对照组，且为横断面研究，只能说明颈动脉粥样硬化与 PD 认知障碍之间的相关性，无法说明因果关系。此外，本研究未收集常见的与 PD 认知相关的影像学数据如白质病变、微出血等或基因数据如 Apo E，故未能校正这些因素。除血清胱抑素C外，缺乏其他血清炎症指标，未能深入探讨CIMT与PD 认知相关的可能炎症机制。然而，目前评估亚临床颈动脉粥样硬化与PD认知功能之间关系的研究很少。本研究将进一步纵向收集颈动脉粥样硬化和 PD认知数据，以便将来继续评估这种关联。
综上所述，颈动脉粥样硬化与 PD 认知障碍密切相关。颈动脉粥样硬化与高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟等密切相关，这些危险因素的管理可以预防和逆转颈动脉粥样硬化的发生进展。故本研究强化了检测 PD 患者颈动脉粥样硬化的重要性，可严密监测并控制CIMT明显增厚的PD患者，可能对延缓PD认知障碍进展有一定的作用。
利益冲突声明：
所有作者声明无利益冲突。
Conflict of Interests：
The authors declared no conflicts of interests.
作者贡献声明:
彭利亚负责研究设计、实施实验、论文撰写；徐耀、乔婷婷负责数据分析；马灿灿指导实验；陈兰兰负责实验设计与实验指导、论文审阅。
Author’s Contributions：
PENG Liya was responsible for research design，conduct⁃ ing experiments，and paper writing；XU Yao and QIAO Tingting were responsible for data analysis；MA Cancan guided the exper⁃ iments；CHEN Lanlan was responsible for experimental design and guidance，as well as paper review.