摘要
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第二大神经退行性疾病，α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）的病理性聚集体是PD的生物标志物，与PD的发生发展密切相关。寻找一种在疾病早期就能够抑制病理性聚集体如α-syn寡聚体与α-syn原纤维形成的抑制剂，对治疗PD具有重要意义。近年来以α-syn为靶点的聚集抑制剂研究有了显著进展。文章综述了α-syn的结构、生理功能、病理机制和聚集抑制剂的研究进展，旨在为α-syn聚集抑制剂进一步研发提供参考。
Abstract
Parkinson’s disease（PD）is the second most common neurodegenerative disease. The pathological aggregation of α- synuclein（α-syn）is a biomarker of PD，which is closely related to the occurrence and development of PD. Finding an inhibitor that can inhibit the formation of pathological aggregates such as α-syn oligomer and α-syn protofibrils at the early stage of the disease is of great significance for the treatment of PD. In recent years，significant progress has been made in the research of inhibitors targeting α-syn aggregation. This review summarizes the structure，physiological function，pathological mechanism and inhibitors of α-syn aggregation， aiming to provide a reference for the further research and development of α-syn aggregation inhibitors.
Keywords
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的第二大神经退行性疾病，可导致进行性运动障碍、运动迟缓、震颤和僵硬等运动症状，在疾病早期会出现便秘、嗅觉障碍、睡眠障碍等非运动性症状，随着疾病进展，症状会进一步加重[1]。PD 的神经病理学特征是黑质致密部多巴胺能神经元变性，并出现主要由 α⁃突触核蛋白（α⁃synuclein，α⁃syn）原纤维（pre⁃formed fibril，PFF）组成的路易小体和路易轴突[2]。
α⁃syn是一种与PD发病机制密切相关的蛋白。它广泛分布于大脑、周围神经系统中，高表达于大脑皮层、海马和纹状体的突触前神经末[3]。有报道称，在生理状态下，α⁃syn是一种高度无序的单体蛋白[4]，但它可错误折叠成易于聚集的寡聚体。随着 PD的发生发展，α⁃syn寡聚体/PFF的产生和清除之间的平衡被破坏，α⁃syn 寡聚体积累并聚集成对神经元细胞有毒且不溶的淀粉样PFF，最后形成路易小体[5]。
1 α⁃syn的结构与生理功能
α⁃syn 由 SNCA 基因编码，分子量约为 14 kDa，含 3 个结构域[6]：1 个富含赖氨酸的 N 端结构域 （1~60），可形成具有两亲性的α⁃螺旋，负责α⁃syn与囊泡和膜结合；1 个中心非淀粉样结构域（61~95） （non⁃amyloid β component，NAC），该结构域中的氨基酸大多具有高度疏水性，与α⁃syn寡聚化和纤维化相关；还有 1 个高度无序的酸性 C 端（96~140），包含1个丝氨酸、3个酪氨酸，这些氨基酸的磷酸化影响α⁃syn的结构、膜结合、聚集和毒性[7]。当α⁃syn发生突变（A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E 和 A53T） 时，蛋白结构会发生变化，加速PD发生发展[8-13]。
α⁃syn可参与多种生理反应并发挥作用。例如，当部分敲除小鼠SNCA基因时，突触囊泡数量减少，对长时间重复刺激引起的突触反应减弱[14]。在过表达α⁃syn小鼠中，α⁃syn会抑制突触囊泡的内吞− 再形成过程，减少神经递质释放，从而影响突触间信息传递[15]。此外α⁃syn 还可作为可溶性 N⁃乙基丙烯酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（soluble NSF attachment protein receptor，SNARE）复合物的伴侣蛋白，α⁃syn 聚集体会抑制 SNARE 介导的细胞器之间以及与细胞膜的膜融合，间接影响囊泡的胞吐和神经递质的循环[16]。此外，α⁃syn 可以进入细胞核并结合双链 DNA，调节 DNA 修复[17]，α⁃syn 还可在细胞核内直接与组蛋白结合，抑制其乙酰化，产生神经毒性[18]。在多巴胺神经元中，过表达的 α⁃syn 诱导神经元活动失调，导致小鼠多巴胺能神经损伤[19]。
2 α⁃syn的病理机制
α⁃syn的寡聚体和PFF被广泛认为是具有神经毒性的蛋白形式，可引起线粒体功能障碍、内质网应激、蛋白平衡失调、神经炎症等病理变化，从而发挥神经毒性并加快PD的进展，具体见图1。
图1α⁃突触核蛋白的正常生理功能及神经毒性示意图
Figure1Normal physiological function and neurotoxicity of α⁃synuclein
2.1 线粒体功能障碍
研究表明，利用环境毒素，如1⁃甲基⁃4⁃苯基⁃1， 2，3，6⁃四氢吡啶（1⁃methyl⁃4⁃phenyl⁃1，2，3，6⁃tetrahy⁃ dropyridine，MPTP）或鱼藤酮诱导的 PD 模型细胞中，线粒体膜上α⁃syn 寡聚化会增加线粒体膜通透性[20]，导致线粒体功能障碍[21]。在α⁃syn过表达细胞系和模型小鼠中，α⁃syn 还可与线粒体内膜直接结合，诱导线粒体异常分裂[22]。在A53T α⁃syn过表达的模型小鼠中，线粒体自噬增加[23]。α⁃syn寡聚体还可与线粒体外膜蛋白TOM20相互作用，使线粒体蛋白输入受损，还会导致活性氧（reactive oxygen species， ROS）积累和线粒体膜电位改变，进一步导致线粒体功能障碍[24]。
2.2 内质网应激
内质网对蛋白质折叠、Ca2+ 缓冲和未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）、高尔基体转运至关重要。内质网中过多的α⁃syn蛋白会导致蛋白质错误折叠与积累[25]，内质网腔内突变的α⁃syn也会干扰蛋白质折叠过程，当内质网的蛋白质合成超过内质网折叠能力，会出现细胞内质网应激状态和 UPR激活[26]。研究表明，α⁃syn影响内质网⁃高尔基体运输，导致高尔基体碎片化[27-28]。
2.3 蛋白平衡失调
蛋白质降解系统是细胞蛋白质质量控制机制的主要组成部分，用于清除不必要的、错误折叠或受损的多肽。自噬⁃溶酶体途径（autophagy lysosome pathway， ALP）和泛素⁃蛋白酶体系统（ubiquitin⁃proteasome system，UPS）是真核生物中两个主要的蛋白质降解系统，UPS和ALP活性都随着年龄的增长而下降，这种下降可能在许多神经退行性疾病中起关键作用。这些主要蛋白水解途径的活性减弱导致清除受损，造成α⁃syn积累。相反，α⁃syn积累的增加会促进聚集体的形成，这些聚集体进一步损害 UPS 或 ALP功能，从而产生双向正反馈回路，最终蛋白平衡失调，导致神经元死亡[29]。
2.4 α⁃syn与神经炎症的相关性
PD 患者的死后分析和动物实验研究表明，PD 脑中广泛存在着激活的神经胶质细胞和高水平的促炎因子。激活的星形胶质细胞和小胶质细胞会慢性释放促炎细胞因子，加剧黑质中多巴胺能神经元退化。此外，外周免疫系统也参与 PD 的发病机制，PD 患者受影响的脑区域内和周围检测到来自外周的免疫细胞的浸润和积累[30]。有报道称， α⁃syn PFF从多巴胺神经元向小胶质细胞的细胞间传递，激活小胶质细胞和神经炎症，α⁃syn PFF还可通过酸性 C 端残基与小胶质细胞上的晚期糖基化终产物受体 V 结构域的碱性表面结合，诱导神经炎症[31]。
3 α⁃syn聚集抑制剂
近年来，通过小分子化合物抑制α⁃syn聚集，特别是通过抑制寡聚化来降低α⁃syn 毒性的研究受到越来越多的关注。有研究认为，小分子化合物可能通过干扰β⁃片层表面和错误折叠的α⁃syn聚集体的相互作用来阻止它们的聚集。通过抑制α⁃syn 聚集物的形成，有可能为 PD 的早期治疗提供机会。在此，文章总结了近年来一些具有代表性的抑制α⁃syn聚集的小分子化合物，如二苯基吡唑化合物 anle138b和拟肽化合物NPT100⁃18A、抗生素类化合物、多巴胺及其类似物、多酚类化合物、醌类化合物、角鲨胺、芪类化合物、3⁃芳基香豆素类化合物等对α⁃syn及其聚集物的抑制机制与治疗效果。
3.1 二苯基吡唑化合物 anle138b 和拟肽化合物 NPT100⁃18A
anle138b 和 NPT100⁃18A 被认为是有潜力的用于治疗 PD 的临床候选药物（图2）。研究表明， anle138b可与α⁃syn PFF管状腔内的主链部分产生稳定的极性相互作用，高亲和力结合（Kd=190 nmol/L） 在α⁃syn PFF的两个β链形成的空腔中[32]。PD模型小鼠给予化合物 anle138b 可改善小鼠运动功能障碍[33]。在α⁃syn（A30P）的 PD 模型小鼠中，anle138b 也可以改善运动表现，同时阻止α⁃syn在脑中扩散，并抑制α⁃syn 的聚集[34]。anle138b 在其他神经退行性疾病中，也有较好的治疗作用。例如，在多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）模型小鼠中， anle138b可抑制α⁃syn寡聚化并缓解运动功能障碍，减少神经元变性[35]。在AD模型小鼠中，anle138b还可以抑制 tau 蛋白聚集，并延缓疾病进展[36]。目前化合物 anle138b 关于 PD 的Ⅰ期临床试验已完成 [NCT04208152，2019年12月6日—2020年8月4日，英国]，处于阳性、无招募状态。化合物anle138b关于 MSA 的临床Ⅱ期正在招募中[NCT06568237， 2024，美国]。
研究表明，化合物 NPT100⁃18A 是一种拟肽化合物，具有吡嘧啶⁃吡嗪结构，可与α⁃syn 的 C 端结构域相互作用，减弱α⁃syn与细胞膜的相互作用，减少α⁃syn寡聚体的形成，并抑制线粒体氧化应激，减少神经元细胞死亡[37-38]。NPT200⁃11[39] 是一种与 NPT10018A 类似的α⁃syn 聚集抑制剂，它能够稳定 α⁃syn的构象并阻断蛋白的病理性错误折叠，减少皮质中的α⁃syn聚集体，减轻相关的神经炎症，使纹状体多巴胺转运蛋白水平正常化，并改善运动功能障碍[40]。化合物 NPT200⁃11 已完成Ⅰ期临床试验 [NCT02606682，2015年7月1日—2016年2月1日，美国]，目前处于无进展状态。
3.2 抗生素类化合物
利福平具有神经保护作用，在体外研究中，利福平可抑制α⁃syn的积累，改善线粒体氧化应激，保护PC12细胞免受鱼藤酮诱导的细胞凋亡[41]。利福平还能减轻小胶质细胞引发的炎症，通过PI3K/Akt/ GSK⁃3β/CREB信号通路，降低鱼藤酮诱导的细胞毒性，发挥对SH⁃SY5Y细胞的保护作用[42-43]。四环素也能够抑制α⁃syn PFF的形成并使已形成的PFF不稳定[44]。四环类药物 IDOX（4′⁃iodo⁃4′deoxydoxoru⁃bicin）在利用人重组胰岛素合成PFF的定量结合研究中表现出了高亲和力识别α⁃syn并结合两个不同的位点（Kd=5.9×10-2 nmol/L 和 Kd=3.4 nmol/L），并在体外抑制淀粉样蛋白纤维形成[45]（ 图3）。
图2anle138b、NPT100⁃18A和NPT200⁃11的结构
Figure2Structures of anle138b，NPT100⁃18A，and NPT200⁃11
图3抗生素类化合物的结构
Figure3Structures of antibiotic compounds
3.3 多巴胺及其类似物
多巴胺（dopamine）及其类似物对苯二酚（hydro⁃ qinone）、邻苯二酚（catechol）的氧化产物（醌类）可与 α⁃syn链上的氨基反应生成α⁃syn⁃醌加合物，从而抑制α⁃syn的纤维化（图4）。对硝基酚（p⁃nitrophenol） 和抗坏血酸（vitamin C）也可抑制α⁃syn的纤维化[46]。在报道中筛选了70个多巴胺的类似化合物，并通过分子动力学模拟筛选出5个化合物[6⁃aminoindole、 tyramine、2⁃（ 4⁃aminophenyl）ethylamine、5⁃hydroxyin⁃ dole、2⁃amino⁃4⁃tert⁃butylphenol]，它们也能在一定程度上抑制α⁃syn聚集体形成[47]。
3.4 多酚类化合物
多酚类化合物是一类在植物性食物中广泛存在的天然物质，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗聚集等多种生物活性，它们在 PD 的治疗中显示出巨大的潜力。以下是一些对α⁃syn聚集体具有抑制作用的多酚类化合物。
3.4.1 姜黄素（curcumin）及其类似物
姜黄素是一种具有抗炎和抗氧化特性的多酚类化合物，来源于姜黄，有报道称，姜黄素在相分离过程中与α⁃syn相互作用，抑制相分离过程中蛋白成核，从而抑制α⁃syn聚集体的形成，还可以抑制α⁃syn （E46K、H50Q）淀粉样蛋白聚集[48]。姜黄素可与α⁃syn 寡聚物相互作用，使蛋白聚集体中分子间作用力减弱，并缩小α⁃syn 分子内相互作用的范围，使α⁃syn 更倾向于重新分散排列，而不是进一步聚集[49]。 Ahsan 等[50] 合成了一系列姜黄素类似物，其中姜黄素吡唑化合物 6（IC50=9.21 μmol/L）及其衍生物 N⁃（3⁃ 硝基苯基吡唑）姜黄素化合物 15（IC50= 89.13 μmol/L）不仅可抑制α⁃syn 纤维化进程，还可破坏已形成的PFF并降低α⁃syn（A53T）的神经毒性 （图5）。
图4多巴胺及其类似物与α⁃syn产生加成物的机制
Figure4The mechanism of dopamine and its analogues forming adducts with α⁃synuclein
图5姜黄素及其类似物的结构
Figure5Structures of curcumin and its analogues
3.4.2 红茶茶黄素类化合物
茶黄素（theaflavin，TF，包括 TF1、TF2A、TF2B、 TF3）是发酵红茶中发现的主要多酚成分（图6），是 Aβ和α⁃syn纤维化的有效抑制剂，与表没食子儿茶素⁃3⁃没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）相比，TF3不容易受到空气氧化的影响，并且在氧化条件下具有更高的抑制效果。这些发现表明，茶黄素刺激α⁃syn组装成无毒的球形聚集体，并有可能用于清除有毒的纤维样蛋白沉积，其中以TF3的作用最为突出[51]。
3.4.3 类黄酮化合物
类黄酮是多酚类化合物的一种，可影响 PD 疾病的进展。在鱼藤酮诱导的 PD 大鼠中，黄芩素 （baicalein）可抑制α⁃syn聚集物的形成，改善线粒体功能[52]。槲皮素（quercetin）通过与α⁃syn共价结合，抑制PFF的形成。EGCG可能是研究最多的不同淀粉样蛋白聚集抑制剂，它也是许多旨在开发新的抗纤维化小分子药物的研究中常见的阳性对照，研究表明EGCG（Ki=100 nmol/L）可随机结合到α⁃syn的主链上，通过破坏特定氨基酸区域分子间疏水相互作用来抑制α⁃syn聚集[53] （图7）。
3.4.4 黄酮类化合物
黄酮类化合物如山奈酚（kaempferol）通过诱导转录因子EB的表达，减少α⁃syn的积累，阻断α⁃syn 聚集体的形成，还可增强溶酶体的生物活性，诱导自噬，减少神经元细胞死亡[54]。苦参素（kurarinone） 可以减轻MPTP诱导的行为缺陷和多巴胺能神经毒性，表现出治疗PD的巨大潜力，但是否对α⁃syn及其聚集物有抑制作用，还需要进一步的研究[55] （图8）。
3.4.5 其他多酚化合物
包括咖啡酸（caffeic acid）[56]、黄豆苷元（dai⁃ dzein）[57]、表儿茶素（epicatechin）[58]、阿魏酸（feru⁃ late）[59] 和丁香酸（syringate）[60] 等（图9），这些多酚类化合物在体外实验中显示出对α⁃syn聚集的抑制作用。这些多酚类化合物的神经保护作用为PD的治疗提供了新的策略和方向。尽管实验室研究表明它们具有潜力，但大多数化合物的疗效仍需通过进一步的临床试验来验证。
图6红茶茶黄素类化合物的结构
Figure6Structures of black tea theaflavins
图7类黄酮化合物的结构
Figure7Structures of flavonoid compounds
图8黄酮类化合物的结构
Figure8Structures of flavonoids compounds
图9其他多酚化合物的结构
Figure9Structures of other polyphenol compounds
3.5 醌类化合物
维生素K是1，4⁃萘醌（1，4⁃ naphthoquinone，1，4⁃ NQ，EC50=15 μmol/L）的衍生物，几种维生素 K（VK1 EC50=30 μmol/L，VK2 EC50=29 μmol/L，VK3 EC50= 18 μmol/L）可以特异性结合在α⁃syn 的 N 端，抑制 α⁃syn 的纤维化并分解已形成的纤维聚集体，表明 1，4⁃NQ的骨架在设计新的α⁃syn特异性抑制剂中的潜在作用[61]。这些维生素K与其他淀粉样蛋白的相互作用还有待探索。丹参酮Ⅰ（tanshinoneⅠ）和丹参酮ⅡA（tanshinoneⅡA）是中药丹参的主要活性成分（图10）。这两种化合物已被证明可以减少α⁃syn 低聚物和PFF的形成[62-63]。
图10醌类化合物的结构
Figure10Structures of quinone compounds
3.6 角鲨胺
角鲨胺（squalamine，图11）在体外和体内显著抑制α⁃syn聚集，并且能竞争性抑制α⁃syn寡聚体与细胞膜的相互作用，利用磷脂酰丝氨酸构成的囊泡模拟结合得到（Kd=500 nmol/L），几乎完全抑制了 α⁃syn寡聚体对人神经母细胞瘤细胞SH⁃SY5Y的毒性，进一步研究角鲨胺对过表达α⁃syn的秀丽隐杆线虫的影响，可观察到α⁃syn聚集显著减少和肌肉麻痹的症状几乎完全消除[64]。
3.7 芪类化合物
二苯乙烯苷（2，3，5，4′⁃tetrahydroxystilbene⁃2⁃O⁃ β⁃D⁃glucoside，TSG）属于多羟基芪类化合物，何首乌的有效成分，在有关 PD 的研究中，表现出较好的聚集抑制作用[65]，在抑制 AD 的研究中，以它为基础申报的药物（泰思胶囊）已进入临床Ⅲ期研究 [CXZL0500522]。白藜芦醇（resveratrol）是一种存在于葡萄皮和红酒中的芪类多酚化合物（图12），具有抗氧化和抗炎作用，有研究表明它对 PD 有抑制作用，白藜芦醇可以减少黑质和纹状体中α⁃syn （A53T）聚集体的形成，并显著改善小鼠的运动障碍和认知功能障碍，抑制 PD 小鼠的病理进展[66]，白藜芦醇还能抑制α⁃syn（A30P）聚集体的形成，并保护 SK⁃N⁃BE细胞免受氧化应激和α⁃syn引起的细胞毒性[67]。
图11角鲨胺的结构
Figure11Structure of squalamin
图12芪类化合物的结构
Figure12Structures of stilbenes compounds
3.8 3⁃芳基香豆素类化合物
3 ⁃芳基香豆素结构被认为是设计具有潜在药理意义的新型化合物的有用结构，特别是在抗炎、抗癌、抗氧化、抑制单胺氧化酶等领域，以此为基础，合成的一些衍生物有较好的抗 PD 效果，如 3⁃芳香豆素⁃四环他林衍生物化合物 18（18⁃S， Ki=207.96 nmol/L）、24（24⁃S，Ki=263 nmol/L）表现出良好的抗氧化性能，可显著抑制α⁃syn蛋白聚集[68]，香豆素⁃多酚酸衍生物2ah（IC50=0.98 μmol/L，图13） 能抑制α⁃syn聚集并分解已形成的PFF，减少神经元包涵体的形成[69]。
3.9 苯并噻唑类化合物
化合物5⁃硝基⁃1，2⁃苯并噻唑⁃3⁃胺（5⁃nitro⁃1，2⁃ benzothiazol⁃3⁃amine，5⁃NBA）可以剂量依赖的方式抑制低聚物的形成，其衍生化合物 13 在高浓度 （100 μmol/L和200 μmol/L）下显著抑制α⁃syn 低聚物的形成，利用硫磺素 T（thioflavin T，THT）荧光强度变化来表示化合物对α⁃syn聚集抑制活性程度，100 μmol/L化合物5⁃NBA、11、13分别降低为THT荧光强度的36.2%、45.3%和16.4%[70]。鉴于多酚类化合物与苯并噻唑在α⁃syn聚集抑制剂方面的优异表现，在报道中设计合成了一系列多酚⁃苯并噻唑复合物[71]，其中化合物3ad（IC50=3.12 μmol/L）、6ab（IC50= 5.18 μmol/L）、6bb（IC50=3.97 μmol/L）表现出了较好的聚集抑制活性（图14）。
3.10 大黄酸芳香酰胺类化合物
在报道中设计合成了一系列基于大黄酸的芳香酰胺衍生物[72]，作为α⁃syn聚集抑制剂，其中化合物 a5（IC50=1.35 μmol/L）和 a8（IC50=1.08 μmol/L）表现出较好的抑制活性，它们可以稳定α⁃syn 单体的构象并抑制聚集体的形成，还能有效分解已形成的 α⁃syn寡聚物和PFF（图15）。
图133⁃芳基香豆素类化合物的结构
Figure13Structures of 3⁃arylcoumarin derivatives
图14苯并噻唑衍生物的结构
Figure14Structures of benzothiazole derivatives
图15大黄酸芳香酰胺衍生物的结构
Figure15Structures of aromatic amide derivatives of rhein
3.11 抗病毒类化合物
利巴韦林（ribavirin，图16）通过与α⁃syn的NAC 结构域相互作用呈浓度依赖性地抑制α⁃syn纤维聚集体的形成，在低浓度下（1∶1），THT荧光最大值可降低69%，还可抑制α⁃syn β⁃片层的形成，从而使α⁃ syn单体不易向淀粉样蛋白转化[73]。
3.12 巴西苏木素及其类似物
巴西苏木素（brazilin）是α⁃syn聚集的抑制剂，但稳定性差且具有毒性。因此，开发并合成了一系列巴西苏木素衍生物[74]，其中B⁃7⁃A具有较低的毒性和较强的α⁃syn聚集抑制活性，可呈剂量依赖性地破坏α⁃syn PFF，给予B⁃7⁃A（100 μmol/L）时，THT荧光强度下降为THT对照组荧光强度的0.2%，还可显著降低α⁃syn聚集物的细胞毒性，降低PC12细胞的氧化应激（图17）。
3.13 吡唑⁃酰胺类化合物
在报道中设计合成了一系列吡唑⁃酰胺衍生物[75]，其中化合物4be（IC50=1.92 μmol/L）、4cd（IC50= 1.25 μmol/L）、4ce（IC50=2.42 μmol/L）、4ee（IC50= 4.29 μmol/L）有较好的聚集抑制活性，它们可以结合在易聚集的 NAC 结构域上，抑制蛋白由无定形状态/α⁃螺旋到β⁃片层的构象转变，保持了α⁃syn蛋白的稳态，抑制α⁃syn PFF 的形成，它们还可降低 PFF的稳定性，导致纤维结构迅速坍塌，转化为更小的聚集体和单体（图18）。
图16利巴韦林的结构
Figure16Structure of ribavirin
图17巴西苏木素及其类似物的结构
Figure17Structures of brazilin and its analogues
图18吡唑⁃酰胺衍生物的结构
Figure18Structures of pyrazol⁃amide derivatives
4 结论和展望
在过去10年中，人们认为α⁃syn聚集在PD的发病机制中起着核心作用，并对α⁃syn的聚集物及其作为生物标志物的作用进行了大量的研究。一些聚集抑制剂如anle138b和NPT200⁃11具有较好的生物有效性和较高的血脑屏障渗透率，目前已经完成了部分临床试验，并被认为是有潜力的临床试验候选药物，但目前有较多的化合物如多酚类化合物仅在体外表现出较好的抑制聚集的效果，这可能是由于化合物本身的原因，通过结构修饰，增强化合物稳定性与脑渗透性，可能会促进其作为α⁃syn聚集抑制剂的发展。抗生素类化合物、多巴胺类化合物、醌类化合物作为α⁃syn聚集抑制剂也是有潜力的研究方向。一些化合物如苦参素可通过多种途径，达到良好的抗PD疗效，但它们与α⁃syn之间的相互作用还有待进一步研究。
鉴于 PD 复杂的发病机制，设计一种具有较好抑制效果且可参与 PD 发生发展的多个相关机制的聚集抑制剂，如 3⁃芳基香豆素类化合物、吡唑⁃ 酰胺类化合物，可能是一种有潜力的方法，设计高效且具有多靶点功能的化合物可能有助于发现未来 PD 治疗的新疗法。综上所述，本文介绍了α⁃syn 的毒性机制及对 PD 进展的影响，以及近年来具有潜力的α⁃syn聚集抑制剂，期望为PD标志物α⁃syn聚集抑制剂的相关研究作出贡献。
利益冲突声明：
所有作者声明无利益冲突。
Conflict of Interests：
The authors declared no conflict of interests.
作者贡献声明：
李奇参与起草并修改文章关键内容；唐立钧参与论文选题和设计；秦亚娟参与了研究数据的获取分析与解释。
Author’s Contributions：
LI Qi participated in drafting and revising the key content of the article；TANG Lijun participated in the selection and design of the paper；QIN Yajuan participated in obtaining，ana⁃ lyzing，interpreting，and explaining of research data.