摘要
目前国内外的肺癌筛查指南均推荐采用低剂量螺旋CT筛查肺癌，早期肺腺癌的检出率得到显著提升。根据中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）建议，选择手术治疗且切缘阴性（R0）ⅠA期（T1a/b/cN0）肺癌患者，术后定期随访即可，无需辅助治疗（Ⅰ类推荐证据）。近期的临床研究揭示，ⅠA期肺腺癌患者仅接受手术治疗的预后结果受到多种因素的影响。尽管目前尚未形成统一的治疗标准，但关于是否需要进行术后辅助治疗这一问题仍具有重要研究价值。文章综述了肿瘤大小、实性成分占比、微乳头及实体亚型占比、脉管侵犯、是否合并气腔播散等因素对ⅠA期肺腺癌预后的影响，并探讨了最新的术后辅助治疗方案及其疗效，为ⅠA期肺腺癌的术后治疗提供新思路。
Abstract
At present，the domestic and international lung cancer screening guidelines recommend the use of low-dose spiral computed tomography（LDCT）for lung cancer screening，which significantly improved the detection rate of early-stage lung adenocarcinoma. According to the recommendation of the Chinese Medical Association guideline for clinical diagnosis and treatment of lung cancer（2024 edition），patients with stage ⅠA（T1a/b/cN0）lung adenocarcinoma who undergo surgery with negative surgical margins（R0）can be followed up regularly after surgery without adjuvant therapy（classⅠrecommendation，evidence-based）. Recent clinical studies have revealed that the prognosis of patients with stage ⅠA lung adenocarcinoma who only receive surgical treatment is influenced by multiple factors. Although no unified treatment standard has been established，the issue of whether postoperative adjuvant therapy is necessary is still of great research value. This article reviewed the impact of factors such as tumor size，solid component ratio，micropapillary and solid subtype proportions，lymphovascular invasion（LVI），and the presence of spread through air spaces（STAS）on the prognosis of stageⅠA lung adenocarcinoma，and discussed the latest postoperative adjuvant treatment plans and their outcomes，providing new insights into the postoperative treatment of stageⅠA lung adenocarcinoma.
Keywords
根据2024年世界卫生组织国际癌症研究机构最新发布的全球癌症统计报告，肺癌是全球最常见的癌症类型，2022年新增病例数高达250万例，占新增癌症病例总数的 1/8（12.4%）。全球因患肺癌而死亡的人数高达180万，占癌症死亡总数的18.7%，是死亡人数最多的癌症类型之一[1]。第 9 版肺癌TNM分期指出，病理明确的ⅠA期（T1a/b/cN0）肺癌经手术切除后，5 年生存率为 88%。不同 T 分期的 ⅠA期肺癌预后也有着显著差异，T1a的5年生存率为94%，T1b的5年生存率为87%，而T1c的5年生存率仅为77%[2]。既往研究也表明，肺腺癌患者的预后受到多种危险因素的影响。然而，各大指南均不推荐ⅠA 期肺癌患者进行术后辅助治疗[3-4]。文章主要综述不同危险因素对ⅠA 期肺腺癌预后的影响，以期找到高风险ⅠA期肺腺癌术后治疗及判断患者预后情况的新思路。
1 T分期
1.1 T分期对预后的影响
第9版TNM分期沿用了第8版的分期标准，ⅠA 期肺癌根据肿瘤直径分为ⅠA1（0~1 cm）、ⅠA2（>1~2 cm）、ⅠA3（>2~3 cm）[5]。整体来看，ⅠA期肺癌的预后通常较好，但肿瘤直径仍然会影响患者的生存率，不同 T1 分期患者的 5 年生存率有很大差别。 ⅠA 期非小细胞肺癌（non ⁃ small cell lung cancer， NSCLC）患者的5年生存率为77%~94%[2]。基于日本临床肿瘤组（Japan Clinical Oncology Group， JCOG）0201 临床研究数据的二次分析[6]，纳入的 432 例ⅠA期混合磨玻璃肺癌患者的5年生存率为 c⁃T1a97.2%，c⁃T1b93.4%，c⁃T1c 91.47%；5 年无复发生存（relapse ⁃ free survival，RFS）率为 c ⁃ T1a96.7%，c⁃T1b90.6%，c⁃T1c 86.1%。纳入的 239 例 ⅠA期纯实性肺癌患者5年生存率为c⁃T1a87.5%， c ⁃ T1b85.9%，c ⁃ T1c 73.7%；5 年 RFS 率为 c ⁃ T1a75.0%，c⁃T1b75.0%，c⁃T1c 58.9%。基于上述研究，肿瘤直径<2 cm 的肺癌，无论是混合磨玻璃结节还是纯实性结节，T分期对预后均无显著影响；而肿瘤直径>2 cm的ⅠA期肺癌，实性结节组的5年生存率及RFS率均发生了显著下降，混合磨玻璃组的5年生存率及RFS率下降不显著。因此，对于ⅠA期混合磨玻璃结节，无论是否发生浸润，肿瘤直径对预后的影响均不明显，5年生存率仍在90%以上，无需术后辅助治疗；然而，CT表现为纯实性的结节，尤其是直径>2 cm的肿瘤，预后相对较差，术后需要密切随访，制定个体化临床治疗策略。
1.2 T分期与术式选择对预后的影响
一项关于ⅠA 期肺癌的荟萃分析指出，对于≤ 2 cm的肺癌，亚肺叶切除术与肺叶切除术的总生存期（overall survival，OS）差异无统计学意义，值得注意的是，与肺叶切除术相比，亚肺叶切除术的 RFS率较低；在2~3 cm肺癌病例中，亚肺叶切除组的OS 和RFS均显著短于肺叶切除组[7]。基于手术方法的亚组分析显示，接受肺段切除术的患者具有与肺叶切除术相近的OS和RFS，而楔形切除术对患者预后有不利影响。虽然楔形切除术对肿瘤≤2 cm的患者 OS没有显著影响，但它显著缩短了肿瘤≤2 cm患者的 RFS，并对肿瘤大小为 2~3 cm 的患者 OS 产生了负面影响。楔形切除术具有缩短手术时间、减少失血量、缩短住院时间和降低术后并发症等优点[8]。对于具有磨玻璃（groud⁃glass opacity，GGO）成分且病理侵袭性较低的肿瘤，楔形切除术仍能提供足够的癌症控制效果[9]。因此，在确定ⅠA 期肺癌患者最佳的手术干预方式时，仔细考虑患者的个体情况至关重要，应综合患者情况进行风险预测分析。
2 实性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）
2.1 肿瘤CTR值对预后的影响
肿瘤CTR值与早期肺癌患者的OS和RFS密切相关。目前多项研究发现，CTR值是临床ⅠA期肺腺癌的一个独立预后因素[10-12]，在含有GGO的肺结节中，GGO的存在和CTR值的大小与生存率显著相关。Hattori等[6] 在研究中纳入了671例接受肺叶切除术的ⅠA期肺癌患者，基于CT表现分为混合磨玻璃结节组和纯实性结节组。混合磨玻璃组的 5 年 OS 率和 RFS 率分别为 95.1%和 93.3%，纯实性结节组的5年OS率和RFS率分别为81.1%和68.8%。可以看出，混合磨玻璃组ⅠA期肺癌患者预后明显好于纯实性结节组。对于纯磨玻璃结节患者，根据既往研究，其肺癌相关生存率为100%[13-14]。Xi等[10] 的回顾性分析指出，临床上CTR是CT上有GGO的ⅠA 期肺腺癌的独立预后因素。以 GGO 成分为主 （CTR<0.50）的ⅠA 期肺腺癌，5 年 RFS 率为 100%。 CTR≤0.50与0.50<CTR<1.00之间的5年RFS率存在差异。由此可以看出，GGO 成分占比越高，预后越好，GGO成分为主型的ⅠA期肺癌（CTR<0.50）复发概率低。JCOG 0201研究指出，非侵袭性腺癌可定义为肿瘤直径≤2 cm且CTR≤0.25的腺癌[15]。JCOG 0201 研究的生存结局也显示[16]，结节≤3 cm 且 CTR ≤0.50 的肺癌患者预后良好。Lai 等[17] 基于肺窗和纵隔窗的实性成分是否显影，将ⅠA期含GGO 成分的肺腺癌患者分为纯磨玻璃结节组、异质性磨玻璃结节组和真性亚实性结节组，分析显示，无论是影像学上的纯磨玻璃结节组，还是异质性磨玻璃结节组，只要在纵隔窗上未发现实性成分的患者，在随访过程中均未出现复发或疾病相关的死亡。日本的一项报道中，纳入ⅠA期NSCLC影像学表现为纯实性结节和 CTR≥0.75 的患者。分析显示，纯实性结节的 5 年 OS 率及 RFS 率都远低于结节接近实性的患者。在远期生存方面，合并GGO成分使得死亡风险下降52%，复发风险下降41%[18]。综合上述数据分析，对于ⅠA 期含 GGO 成分的肿瘤，无论实性占比多少，病灶大小如何，浸润深度如何，一般预后都较好，术后无需辅助治疗；而对于纯实性结节，仍需要密切随访观察，必要时术后辅助治疗预防复发。
2.2 含 GGO 成分结节合并脏层胸膜侵犯（visceral pleural invasion，VPI）的预后
VPI 是 NSCLC 的不良预后因素，根据第 9 版 TNM 分期，肿瘤侵犯达到胸膜弹力层定义为 VPI，即使未发生淋巴结及远处转移，判定为ⅠB期，5年 OS率也将大大下降，仅有78%[5]。Fu等[19] 及Hattori 等[20] 的两项研究指出，VPI可能对纯磨玻璃结节及部分实性结节的Ⅰ期患者的预后没有影响，只有在实性结节中才能影响预后。对于亚实性肺癌患者，不论病灶大小，VPI 对术后 RFS 不会产生显著影响。根据上述分析，Ⅰ期亚实性肺癌发生的胸膜侵犯，一般不会显著影响患者预后，术后无需辅助治疗；而对于合并VPI的实性肺癌患者，需要考虑接受辅助治疗。
2.3 CTR值与术式选择对预后的影响
研究表明，对于0.50≤CTR<1.00的肿瘤，亚肺叶切除术与肺叶切除术OS的差异无统计学意义，但亚肺叶切除术的 RFS 显著短于肺叶切除术，当处理 CTR=1.00 的肺癌时，亚肺叶切除组的 OS 和 RFS 均显著短于肺叶切除组[7]。JCOG 0804 研究认为，对于肿瘤直径≤2 cm、CTR<0.25的肺癌患者，楔形切除可以达到与肺叶切除及肺段切除同样的预后[21]。 JCOG 1211 研究结果显示，肿瘤直径<3 cm、CTR<0.50 的肺癌患者接受肺段切除术后，其 5 年 RFS 率及OS率均达到了98%[22]。JCOG 0802研究报道，对于肿瘤直径<2 cm、CTR>0.50的外周型ⅠA期肺癌，行肺段切除术患者的5年OS率高于行肺叶切除术的患者（94.3% vs.91.1%）；然而，接受肺段切除术的患者局部复发率比行肺叶切除术患者高出接近1倍 （10.5% vs.5.4%）[23]。有学者根据 JCOG 0201 临床研究数据，将患者分为4组，A组（肿瘤直经≤2 cm、 CTR≤0.25）、B 组（肿瘤直经<3 cm、CTR≤0.50，除去组A）、C组（肿瘤直经≤2 cm、0.50<CTR≤1.00）、D组（肿瘤直径≤3 cm、0.50<CTR≤1.00），结果显示，各组的 10 年 OS 率分别为 94.0%、92.7%、84.1%、68.8%，并且A组无一例复发[24]。
基于以上研究分析，CTR<0.50 的ⅠA 期患者，无论肿瘤大小或选择何种术式，预后一般都较好； CTR=1.00且接受亚肺叶切除的ⅠA期患者，预后不佳，仍需术后辅助治疗预防复发风险。0.50<CTR<1.00，直径<2 cm的肿瘤，若采用亚肺叶切除，尤其是楔形切除，术后存在一定局部复发风险，仍需定期复查；0.50<CTR<1.00，2 cm<T≤3 cm 的肿瘤，10 年 OS 率显著下降，行亚肺叶切除术 RFS 率明显低于行肺叶切除术。对于此类肿瘤直径大，CTR值高的 ⅠA期患者，建议行肺叶切除术，若因个体因素选择了亚肺叶切除，尤其是行楔形切除术患者，临床医生应该对患者进行细致评估和分析，积极制定个体化的辅助治疗方案。
3 微乳头及实体亚型（micropapillary⁃predominant/ solid，MPP/S）占比
3.1 MPP/S占比对ⅠA期肺腺癌预后的影响
肺腺癌患者即使处于同一分期，但由于病理高危因素和驱动基因的影响，预后往往存在显著差异。肺腺癌中若含有MPP/S成分，则意味着更高的复发风险。以 MPP/S 为主的肺腺癌与不良预后相关[25]。一项荟萃分析回顾性研究了5 257例ⅠA期肺癌患者，肿瘤中含有 MPP 成分的复发率为 32%，而不含有 MPP 成分的复发率为 7%，分析结果显示含有 MPP 成分与较差的 RFS 率和 OS 率显著相关[26]。Huang等[27] 研究显示，相同T分期的ⅠA 期肺腺癌患者，随着微乳头比例的增加，无病生存期（disease⁃free survival，DFS）明显下降。结果显示， MPP/S占比<10%，ⅠA1期术后复发风险较低，不到 10%；而ⅠA2期、ⅠA3期术后复发风险约为15%和 25%；10%≤MPP/S 占比<40%，ⅠA1 期和ⅠA2 期复发风险约为 20%和 25%，ⅠA3 期复发风险超过 30%；MPP/S占比≥40%的患者，ⅠA1期复发风险则高达40%，ⅠA2期复发风险超过40%，ⅠA3期复发风险超过60%。通过以上研究，可以发现相同T分期的ⅠA 期患者，MPP/S 比例升高与复发风险增加呈显著正相关；同样，相同 MPP/S 占比的ⅠA 期患者，随着T分期增加，复发风险也随之增加。尽管现行指南不建议对ⅠA期肺腺癌患者进行术后辅助治疗，但存在MPP/S成分的患者因复发风险显著升高，临床可考虑突破指南实施辅助干预。根据Huang等[27]的研究结果，MPP/S占比≥40%的ⅠA期肺腺癌患者及ⅠA3期MPP/S占比≥10%的患者，生存情况较差，复发风险高，因此需要更加积极的治疗方法来控制疾病进展。
3.2 术后辅助治疗对携带 MPP/S 成分ⅠA 期肺腺癌预后的影响
Wang等[28] 回顾分析了术后辅助化疗对 ⅠA期不含MPP成分和含有MPP成分的肺腺癌患者的影响。研究发现ⅠA期不含MPP成分的肺腺癌患者并没有从辅助化疗和放疗中获益，反而辅助化疗却可以显著改善含MPP成分的ⅠA期肺腺癌患者的OS 和无进展生存期（progression⁃free survival，PFS），化疗组和不化疗组的生存率分别为 83.5% 和 64.6%。这些发现为ⅠA期 MPP亚型患者的辅助化疗提供了依据。此外，研究还发现含有MPP成分的肺癌患者表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变频率比其他亚型更高。Sumiyoshi 等[29] 研究显示，MPP占比>5%的肿瘤有较大的生物侵袭性，并且是ⅠA期肿瘤患者的预后不利因素。若合并 EGFR 突变，早期可通过表皮生长因子受体⁃酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor ⁃ tyrosine kinase inhibitor，EGFR⁃TKI）良好控制。基于我国肺腺癌患者EGFR突变率高达50.2%[30]，综上， MPP 占比>5%的ⅠA肺腺癌患者，如不考虑经济因素，建议术后行基因检测，若EGFR存在突变，术后靶向治疗可以有效控制肿瘤复发，延长OS。
4 脉管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）
4.1 LVI对ⅠA肺腺癌预后的影响
LVI 指肿瘤细胞侵犯血管或淋巴管，随着血液或淋巴液向远处淋巴结或远处器官扩散，认为是肿瘤转移的第 1 步。LVI 是 NSCLC 的高危病理特征，与远处转移风险增加和生存期缩短显著相关[31]。 Choe等[32] 探讨了ⅠA期NSCLC合并LVI的影像学特征。研究发现，LVI 阳性的ⅠA 期 NSCLC 主要发生在实性结节或实性成分为主（CTR>0.50）的结节中，且仅存在于实性部分直径>10 mm的结节中；而在纯磨玻璃结节中未发生 LVI。Liu 等[33] 的一项多中心回顾性研究结果显示，在纳入的2 077例ⅠA期病理 LVI 肺腺癌患者中，有和无 LVI 患者的中位 DFS 分别为77.4和99.1个月；相应的5年OS率为70.2%和 81.2%。尽管 LVI 尚未被纳入肺癌 TNM 分期中，但众多研究结果显示，LVI除了与早期NSCLC患者的术后复发、淋巴结转移及远处转移密切相关，也和肺癌术后的 DFS 以及 OS 存在显著的相关性[34-36]。 Cai 等[37] 分析了 1 452 例Ⅰ期 NSCLC 病例，结果显示，ⅠA 期 NSCLC 合并 LVI 与ⅠB 期 NSCLC 的生存率相似。Cai 提出可将ⅠA 期伴 LVI 的病理分期调整为ⅠB期，但样本量较少（ⅠA LVI+：120例）。后期仍需要更大规模的数据和多中心的前瞻性研究，以及更加深入、细致的分级研究。
4.2 辅助化疗对ⅠA期LVI+ 患者预后的影响
2024 年更新的美国国立综合肺癌网络 NSCLC 治疗指南指出，针对已完成根治性手术的 T2a/bN0 （ⅠB 和ⅡA 期）NSCLC 患者，应密切观察和随访。如具备高风险特征（包括分化差的肿瘤、血管侵犯、楔形切除、脏层胸膜受累以及淋巴结状态未知），推荐进行术后辅助化疗[3]。Tsutani等[38] 回顾性分析了接受辅助化疗（n=191）和未接受辅助化疗（n=609） 的完全切除Ⅰ期 NSCLC 患者的数据。结果显示，辅助化疗对Ⅰ期 NSCLC 患者有效，其中肿瘤直径 >2 cm 或 LVI + 的患者辅助化疗效果可能更好。研究队列中也包含了 T1cN0M0（ⅠA3 期）病例，但针对合并 LVI 的ⅠA3 期 NSCLC 患者是否具有明确生存获益，仍需更多前瞻性研究进一步验证。日本学者的Ⅱ期研究显示，LVI+ 的ⅠA 期患者能从术后辅助化疗中受益[39]。随着研究的不断升入和技术的进步，未来可能会有更多的临床证据来指导合并LVI的NSCLC辅助治疗决策，从而提高患者生存率。
5 气腔播散（spread through air space，STAS）
5.1 STAS对ⅠA期肺腺癌预后的影响
2015年世界卫生组织肺肿瘤分类引入了STAS 的概念，定义为微乳头簇、实心巢和/或单个癌细胞扩散到主肿瘤边缘以外的肺实质空间中[40]。有学者分析了948例肺腺癌患者的术前CT与STAS的相关性，发现当肺结节的CTR<0.40时，所有患者均无 STAS；当CTR≥0.40时，随着实性成分的增加，STAS 阳性的比例越高，纯实性结节的 STAS 阳性比例接近 70%[41]。另一项 Meta 分析指出[42]，肺结节 CTR>0.50，出现 STAS 的风险会增加 2.95 倍。由于 STAS 几乎不出现在纯磨玻璃结节中，Chae等[43] 回顾了接受亚肺叶切除术的ⅠA期部分实性腺癌患者，分析 STAS 对其术后复发和生存的影响。结果显示， STAS 阳性和 STAS 阴性患者的 5 年 RFS 率分别为 62.4%和 97.9%，5 年 DFS 率分别为 58.5%和 97.9%。多变量分析显示，STAS是ⅠA肺腺癌患者复发的独立危险因素。接受亚肺叶切除术患者的STAS阳性患者复发率远远高于 STAS 阴性患者，而在接受肺叶切除术的患者中，STAS阳性与STAS阴性的复发率差异不明显[44]。因此，对于行亚肺叶切除的ⅠA 期肺腺癌患者，如果术后病理提示STAS阳性，制定积极的术后辅助治疗策略是有必要的。
5.2 辅助化疗对ⅠA期STAS阳性患者预后的影响
病理 STAS 阳性会增加肺癌术后复发风险，尤其是接受亚肺叶切除术的肺癌患者。术后辅助治疗是否能让患者受益，是许多学者关注的方向。 Chen 等[45] 研究发现，在合并 STAS 且接受亚肺叶切除的ⅠA期肺腺癌患者中，辅助化疗可以改善治疗效果；而在合并STAS且接受肺叶切除的ⅠA期肺腺癌患者中，辅助化疗对远期预后无明显改善。Xie 等[46] 研究发现，辅助化疗是ⅠB期（STAS阳性）肺腺癌患者的有利预后因素。对于ⅠA3期患者，辅助化疗改善了RFS，但对OS没有显著改善。然而，Lv等[47] 分析了 600 例 STAS 阳性患者，研究发现 STAS 阳性的ⅠA 期 ADC 患者接受亚肺叶切除术和肺叶切除术的预后差异不显著。当术后病理证实STAS阳性时，对于有高危复发因素的ⅠB期患者应考虑辅助化疗，而对于ⅠA期患者则不应考虑辅助化疗。可以看到各研究并未得出统一的结论，因此 STAS 阳性的 ⅠA 期肺腺癌患者是否需要根据外科术式制定术后辅助治疗策略，需要更大规模、更长期的临床观察研究来进一步探索。
6 术后辅助治疗
6.1 ⅠA期肺腺癌术后辅助治疗现有报道
ⅠA 期肺腺癌的预后有很大的异质性，CORIN 和 ADAURA 等一系列临床研究阐述了在ⅠB 期肺癌开展术后辅助治疗的有效前景。但在ⅠA期人群中，如何开展辅助治疗，以及何时开展术后辅助治疗，仍然缺乏足够的证据。既往研究也显示，ⅠA期患者术后辅助治疗无生存获益[48]，因此各大指南均不推荐ⅠA 肺癌术后进行辅助治疗[3-4]。然而， 2015 年Liu等[49] 回顾性分析了138例ⅠA期肺癌的预后情况，亚组分析显示辅助化疗在ⅠA期低分化肿瘤NSCLC患者中具有高度显著的生存获益，但受限于样本量较小，且该研究非随机对照实验，需要更多的证据支持。Wang 等[28] 的研究显示，含 MPP 成分的ⅠA期肺腺癌能从术后化疗中获益，但MPP 成分占比多少未具体定义。小样本Ⅱ期研究显示，有 LVI 的ⅠA 期患者能从术后辅助替加氟治疗中获益[39]。然而一项大样本回顾性分析显示，肿瘤 >2 cm 的ⅠA期和ⅠB期老年患者（≥75岁）不能从术后辅助替加氟治疗中获益[50]。另一项大样本回顾性分析也显示，对于有STAS并伴有高危因素（低分化、LVI、胸膜侵犯）的ⅠB期患者能从术后辅助化疗中获益，但ⅠA期患者不能[46]。有研究提示术后肺癌分子残留病灶（molecular residual disease， MRD）阳性患者更能从辅助治疗中获益[51]，但目前尚无关于ⅠA 期患者的报道。Jiang 等[52] 揭示了首个ⅠA期术后靶向治疗获益证据。研究表明，接受靶向治疗的ⅠA期患者，5年DFS率从84.5%提升至 100%。此外，该研究也是第8版分期ⅠB期（3 cm≤ 肿瘤直径≤4 cm）肺癌的首个获益证据，其5年DFS 率从75.3%提升至98.8%。该研究团队认为术后靶向治疗不仅可提高短期生存率，且在停药后的长期随访内，患者仍然受益，5年DFS率接近100%，提示绝大多数Ⅰ期患者接受靶向治疗有望实现完全治愈。对于携带EGFR突变的Ⅰ期NSCLC患者，术后靶向治疗可显著提升5年OS率，在高复发风险患者中，获益尤为显著。但携带除EGFR以外的其他基因突变的ⅠA期患者是否有术后靶向治疗的必要，目前尚无研究报道。
6.2 目前开展的临床研究
基于目前的研究，只有少部分ⅠA 期患者 （MPP、高复发风险等）可以从术后辅助化疗中受益。已有Ⅲ期研究将ⅠA2~ⅠA3 期患者纳入术后辅助靶向治疗；Ⅱ期研究将Ⅰ期患者纳入术后辅助免疫治疗；MPP 成分≥20%的Ⅰ期肺癌患者术后辅助治疗的Ⅱ期研究也正在开展。ⅠA期患者能否从术后靶向和术后免疫中获益有待后续临床研究观察。
综合上述ⅠA期肺腺癌的风险分析和现有的辅助治疗研究结果，ⅠA 期肺腺癌的高危因素（LVI、 STAS以及MPP/S占比）都与肿瘤CTR值呈正相关，考虑到实性结节合并风险因素的概率较高，临床上应区分实性结节与含 GGO 成分的结节。鉴于ⅠA 期肺腺癌患者的复发风险存在显著差异，医生在制定治疗方案时，不能仅依赖指南的一般性推荐，而应综合考虑患者的病理亚型、局部表现、基因特点等多方面因素。对于含GGO成分且做到R0切除的肺癌患者，可严格按照指南进行随访观察；而对于实性结节型肺癌，尤其是存在高危因素的患者，应积极考虑进行基因检测，根据检测结果制定个性化的辅助治疗方案，如靶向治疗或化疗。
7 MRD检测在早期肺癌中的应用
目前研究显示，MRD检测可以更好地指导早期肺癌术后治疗策略的制定，提示术后辅助治疗的潜在获益人群，为肺癌患者的复发预测、病情监控及精准治疗提供了新的可能。
循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA） 是检测MRD的重要手段。传统上，肺癌根治术后复发风险、预后情况和辅助治疗策略都是根据肿瘤 TNM 分期来评估的。然而，由于患者的异质性，肿瘤分期在识别复发风险方面不完全准确。一项多中心的研究结果显示，ctDNA阳性患者的DFS率显著低于相同分期的 ctDNA 阴性患者[51]。除肿瘤分期外，术后肺癌患者的复发风险应考虑 ctDNA 状态。术后进行ctDNA检测，可以进一步区分出相同分期的肿瘤中复发风险高的患者，从而进一步指导个体化治疗。LUNGCA⁃1研究入组Ⅰ~Ⅲ期可切除 NSCLC 患者，其中Ⅰ期患者占比约 67%，研究发现术前ctDNA阳性与较低的RFS相关，术后MRD阳性是疾病复发的重要预测因素[53]。此外，接受辅助治疗的MRD阳性患者的RFS率比未接受辅助治疗患者有所改善，MRD 阴性患者未能从辅助治疗中获益。另一项研究发现，NSCLC 患者术后纳武利尤单抗联合化疗辅助治疗期间，ctDNA 的清除与更长的无事件生存时间和更高的病理完全缓解率有关[54]。MRD 检测较传统影像学检查可提早数月预警肿瘤复发，Gale 等[55] 研究显示，从检出 ctDNA 到检出原发肿瘤复发的中位时间相差 7.1 个月 （212.5 d），这为临床争取了尽早干预的时机，对患者的预后至关重要。与传统的TNM分期相比，MRD 检测在风险预测能力上有很大提升，可动态观察肿瘤分子生物学变化，更早更精确地提供疗效及预后的相应证据，从而指导临床用药。基于MRD检测的优势，未来可能是临床制定肺癌治疗策略和评估患者预后的重要依据。
8 小结与展望
ⅠA期肺腺癌预后存在极大异质性，患者有强烈的生存需求。目前进展期肺癌的术后辅助治疗决策已经成熟，但在早期肺癌群体，相关临床证据还远远不够。 LVI、STAS以及MPP/S占比都是独立于TNM分期的病理危险因素。单纯外科手术治疗对于这类患者的预后提升有限。针对ⅠA期肺腺癌的辅助治疗决策，需要进行更加个体化的评估，其中涉及影像学特征、病理学类型、危险因素分析、手术切除范围以及基因突变情况，应分层次地制定出早期高危险因素评分系统，适当穿插MRD监测，实现个体化治疗，以避免过度治疗，达到精准治疗的目的。目前，EGFR靶向治疗在ⅠA期肺癌领域不断突破，期待 ADAUR2 的研究结果，但除 EGFR 以外的基因突变是否存在获益，仍需要进一步探索。免疫治疗在ⅠA 期肺癌领域目前尚无研究报道。 MRD、基因组学在监测策略需要进一步验证。实现IA期肺腺癌患者个体化治疗，对于有高复发风险的患者，精准地进行术后辅助治疗是未来需要解决的问题。
利益冲突声明：
所有作者声明不存在利益冲突。
Conflict of Interests：
The authors declare that there is no conflict of interests.
作者贡献声明：
成永奇负责综述的选题策划与框架设计，完成了主要文献的检索、筛选与分析工作，并撰写了综述的初稿。陈乐延参与选题的讨论与框架的优化，协助文献的收集与整理，负责部分内容的撰写，并对初稿提出了修改建议。郑明峰提出了综述的核心方向，指导选题与内容的确定，审核分析结果与逻辑结构，并对综述最终稿进行了审校与定稿。
Author’s Contributions：
CHENG Yongqi was responsible for the topic selection and framework design of the review，conducted the primary litera⁃ ture search，screening，and analysis，and drafted the initial manuscript. CHEN Leyan participated in the discussion and optimization of the topic and framework，assisted in the collection and organization of literature，contributed to writing specific sections，and provided revision suggestions for the initial draft. ZHENG Mingfeng proposed the core direction of the review， guided the determination of the topic and content，reviewed the analysis results and logical structure，and finalized the manu⁃ script through revision and editing.
