摘要
鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）信号通路在维持血管稳态、调节炎症反应及促进心肌细胞存活方面具有关键作用，然而现有关于S1P研究主要聚焦于大血管和整体心脏功能，对其在心脏微循环障碍这一驱动心肌缺血、心力衰竭及心肌纤维化的核心病理过程中的作用尚缺乏系统性阐释。本综述基于微循环视角，探讨S1P受体不同亚型在微血管内皮、平滑肌及免疫细胞中的表达分布与功能差异。进一步总结S1P通路调节剂（如Fingolimod、Siponimod）及鞘氨醇激酶抑制剂在心肌缺血、心力衰竭、糖尿病性心肌病和高血压性心脏病等疾病模型中的研究进展与应用局限。在此基础上，提出结合生物标志物分层、亚型选择性调控、靶向纳米载体及多靶点联合用药的精准干预策略。未来，有望通过单细胞空间组学解析S1P受体动态表达，优化靶向载体设计及实施分层化临床试验，加速S1P通路调控策略在微循环障碍相关性心脏疾病中的临床转化。
Abstract
The sphingosine-1-phosphate（S1P）signaling axis plays a pivotal role in maintaining vascular homeostasis，modulating inflammatory responses，and promoting cardiomyocyte survival. However，current research has largely centered on the macrovascular and global cardiac function，with limited systematic exploration of S1P’s role in the cardiac microcirculation，a key driver of myocardial ischemia，heart failure，and fibrosis. In this review，we adopt a microcirculatory perspective to delineate the differential expression patterns and functional roles of S1P receptor subtypes in microvascular endothelial cells，vascular smooth muscle cells，and immune cell populations. We further summarize the therapeutic advances and limitations of S1P modulators，including fingolimod， siponimod，and sphingosine kinase inhibitors，in models of myocardial ischemia，heart failure，diabetic cardiomyopathy，and hypertensive heart disease. Precision intervention strategies are then proposed，integrating biomarker-guided patient stratification， receptor-subtype selective modulation，targeted nanocarrier delivery，and multi-target combination therapy. Looking ahead，single-cell spatial omics to resolve dynamic S1P receptor expression，optimized carrier design，and stratified clinical trials hold promises to accelerate the translational application of S1P pathway-based therapies in microcirculation-related cardiac diseases.
鞘氨醇⁃1⁃磷酸（sphingosine⁃1⁃phosphate，S1P） 通过结合G蛋白偶联受体S1PR1⁃5在调控大血管内皮稳态、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖以及炎症细胞募集等过程中发挥关键作用，因此在动脉粥样硬化（atherosclerosis， AS）、血管新生和心室重构研究中受到广泛关注。研究表明，S1P与S1PR1⁃5结合后可激活PI3K/Akt、 Rho/ROCK 及核因子（nuclear factor，NF）⁃κB 等关键通路，从而提高 AS 斑块的稳定性并促进新血管形成。此外，在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）模型中，S1P通路调节剂还展现出显著的免疫调节和神经保护作用[1]。临床研究表明，S1P通路调节剂如 Fingolimod和Siponimod已获批用于MS等自身免疫性疾病[2]，并在实验性心肌缺血⁃再灌注（ischemia⁃ reperfusion，I/R）损伤及慢性心力衰竭模型中展现出良好的心脏保护作用[3]。
然而，心脏微循环（由毛细血管与细动静脉共同组成）因其独特的解剖结构、高度的细胞异质性和专属性的剪切应力，病理状态下的失调模式显著不同于大血管[4]。临床影像与病理学研究揭示，微循环障碍可引发非阻塞性心肌缺血，并与难治性心衰及心肌纤维化重构密切相关。此外，微循环受损显著降低再灌注疗法的疗效，并与不良的长期临床预后相关[5]。然而，迄今尚未见系统性综述聚焦于 S1P 通路在心脏微循环中的调控机制及其用于维持微血管稳态、病理重塑和靶向干预的潜力。
文章基于心脏微循环视角，系统梳理S1P信号通路在生理稳态与病理损伤中的关键功能，并探讨其在微循环障碍相关心血管疾病中的应用前景。同时，综述该通路作为潜在治疗靶点的最新研究进展，为精准干预策略的转化提供理论依据和实践方向。
1 S1P信号通路的分子基础
1.1 S1P的合成与代谢
S1P 是一种由鞘氨醇激酶（sphingosine kinase， SphK）1/2 在鞘氨醇 1⁃位羟基上催化磷酸化形成的生物活性脂质信号分子。其化学名称为（2S，3R， 4E）⁃2⁃氨基⁃4⁃十八烯⁃1，3⁃二醇⁃1⁃磷酸，分子式 C18H38NO5P，分子量 379.49 Da。在细胞内，S1P 的稳态由合成和降解两个过程精密调控，合成依赖 SphK1/2的激酶活性，降解则通过S1P裂解酶对S1P 进行不可逆裂解，或由S1P磷酸酶脱磷酸化生成鞘氨醇，以实现鞘氨醇循环利用。S1P稳态对于维持内皮屏障完整性、调节心肌收缩功能及心脏微循环稳态均具有关键意义。研究表明，缺氧或急性炎症刺激可显著上调 SphK1 活性，进而促进 S1P 合成。 S1P激活S1PR1和S1PR3后，可诱导血管生成、抑制内皮细胞及心肌细胞凋亡，并在短期内增强组织修复能力[6]。此外，细胞外的S1P可通过S1PR1⁃5激活经典下游通路，如G蛋白家族Gi/o介导的PI3K/Akt和 G12/13介导的Rho GTP酶；在胞内，S1P可能通过非受体依赖机制直接调控Rho GTP酶与PI3K/Akt信号，共同调节内皮细胞及VSMC的迁移与存活[7]。
1.2 微循环中S1PR的分布与功能
在心脏微循环网络中，S1P 受体的不同亚型在内皮细胞、VSMC及免疫细胞中发挥协同作用，共同维持微血管的稳态。S1PR1 在微血管内皮细胞中高度表达，其活化通过Gi⁃PI3K/Akt⁃内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）级联显著增强内皮型一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，促进血管内皮钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE⁃ cadherin）介导的细胞间黏附，从而稳固血管屏障、调节管腔通透性并优化局部血流灌注[8]。S1PR2则富集于微血管平滑肌细胞，通过 G12/13⁃RhoA/ROCK 通路精准控制细胞骨架重塑与血管张力[9]。S1PR3在微血管内皮细胞和微动脉平滑肌细胞中表达，通过 Gq/11⁃磷脂酶C β（phospholipase C β，PLCβ）通路调控细胞内 Ca2+ 水平，进而支持应急性血管生成[10-11]。 S1PR3基因敲除小鼠心肌梗死模型中射血分数显著下降，提示其在维持心功能与组织修复中具有重要保护作用[12]。S1PR4主要分布于心肌微循环免疫细胞如巨噬细胞及淋巴细胞中，参与调控免疫细胞趋化及炎症因子分泌，其在正常心血管组织中表达水平极低，但在AS等病理状态下可能通过免疫细胞介导局部作用[13]。S1PR5 则集中表达于中枢神经系统，对血⁃脑屏障完整性至关重要[14]，目前尚无明确证据支持其直接参与体循环心血管病理过程，二者在心血管病理状态下的功能尚未明确，需要进一步研究。
2 S1P在微循环障碍中的作用
2.1 微血管内皮屏障的精细调控
心肌微循环毛细血管的内皮在解剖结构和流体动力学特性上显著区别于大血管，其连续型内皮细胞被丰富的糖萼和紧密排列的周细胞所包裹，并处于低剪切应力状态，因此对通透性变化尤为敏感。S1P 主要通过结合其受体 S1PR1，在维持微循环微环境的稳态以及促进其损伤后的修复中发挥关键作用。首先，S1P/S1PR1 激活 Gi蛋白，再启动 Rac1⁃PI3K/Akt⁃eNOS 信号级联，显著提升内皮 NO 合成及细胞存活，进而稳定微血管舒张功能及屏障完整性[15]。其二，S1P 能够抑制基质金属蛋白酶 （matrix metalloproteinase，MMP）⁃9/13介导的糖萼核心蛋白如syndecan⁃1的切割，避免糖萼成分的流失，从而维护血管壁第一道防线[16]。第三，S1P促进细胞⁃细胞连接蛋白的再分布；S1P可增强VE⁃cadherin 在内皮⁃内皮接触面的聚集，同时上调 claudin⁃5 和 occludin 的表达，促进紧密连接蛋白⁃1（zonula occludens⁃1，ZO⁃1）与细胞骨架的偶联，从而显著降低毛细血管通透性，防止炎症细胞及蛋白质外渗[17]。最后，在肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）⁃α 等促炎因子的刺激下，SphK1/2被激活，导致S1P合成显著增加，进而激活 S1PR1⁃PI3K/Akt 信号通路。 S1P可抑制TNF⁃α诱导的内皮细胞凋亡及黏附分子的上调，同时有助于维持血管屏障功能并减少炎症渗出，提示其在改善微循环灌注方面具有潜在的保护作用[18]。综上，S1P/S1PR1 通过多重机制，包括 Gi⁃PI3K/Akt⁃eNOS通路激活、糖萼保护、黏附/紧密连接蛋白重塑及抗炎效应，在微血管内皮屏障的精细调控中发挥核心作用，为基于S1P通路的心血管微循环靶向治疗提供了坚实的分子基础（图1）。
图1S1P对心脏微循环内皮细胞的调控作用
Figure1The regulatory effect of S1P on endothelial cells in cardiac microcirculation
2.2 微循环炎症反应的多层次抑制
S1P 在心脏微循环炎症调控中通过多条信号通路协同发挥保护作用：①屏障强化与渗出抑制。在微循环中，S1P/S1PR1⁃Gi⁃PI3K/Akt 轴不仅增强 VE⁃cadherin 依赖的黏附连接和 claudin⁃5 介导的紧密连接，还通过抑制 MMP⁃9 活性减少糖萼组分切割，双重作用使内皮截留中性粒细胞和单核细胞，显著降低微血管通透性并减轻局灶性炎症渗出[15，19-20]。 ②抑制NF⁃κB介导的促炎信号。S1P/S1PR1的激活可通过β⁃arrestin2依赖机制交叉抑制NF⁃κB信号通路，从而减弱内皮细胞的炎症反应，并下调细胞间黏附分子⁃1（intercellular adhesion molecule⁃1，ICAM⁃1） 和血管细胞黏附分子⁃（1 vascular cell adhesion molecule⁃ 1，VCAM ⁃1）的表达[21-22]。③巨噬细胞表型调控。 S1P可通过其受体，尤其是S1PR1，促进巨噬细胞向抗炎 M2 表型转化，增强白介素（interleukin，IL）⁃10 分泌并降低诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表达和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，从而在病理性微环境中恢复免疫平衡并阻断炎症扩散[23]。综上所述，S1P 通过 S1PR1主导的屏障强化与抗炎信号，以及对巨噬细胞免疫表型的调控，共同维护心脏微循环的结构与功能稳定，并为以S1P/S1PR1为靶点的心血管微循环精准干预策略提供了新的理论依据。
2.3 血管新生与重塑
在心脏微循环稳态与病理重塑过程中，S1P 通过多受体亚型的协同配合，发挥着关键的调控作用。例如 S1P 结合 S1PR1 和 S1PR3，激活 Gi⁃PI3K/ Akt 及丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶 （mitogen⁃activated protein kinase/extracellular signal⁃ regulated kinase，MAPK/ERK）信号，驱动内皮细胞的增殖、迁移与管腔形成[10，24]。此外，S1P/S1PR1⁃3介导的神经钙黏蛋白（neural⁃cadherin，N⁃cadherin）依赖性黏附增强了内皮细胞与周细胞之间的相互作用，促进周细胞募集，有助于新生血管的稳定与成熟[25]。上述机制在缺血再灌注、心力衰竭等多种心血管病理状态下的特异性调控方式，将在第4部分结合各疾病模型加以详细论述。
3 S1P在微循环相关心脏疾病中的作用
微循环功能障碍不仅表现为局灶性灌注不足，还可通过内皮⁃心肌轴向信号失衡影响整体心脏功能。S1P信号紊乱导致内皮屏障破坏及中性粒细胞⁃ 血小板复合体形成，从而加剧心肌微血管阻塞与I/R 损伤，最终促进心肌重构并引发心功能衰竭。
3.1 S1P在心肌I/R损伤中的作用
3.1.1 S1P水平的动态变化
在心肌I/R损伤中，S1P表达水平的时空动态变化与微循环功能障碍及心肌细胞凋亡呈高度相关。多项研究表明，I/R后心肌组织及血浆中S1P含量显著下降，这既源于SphK1/2活性受到抑制，也与内皮和心肌细胞损伤程度呈现关联[26]。作为一种关键的生物活性脂质，S1P 可通过 S1PR1 和 S1PR3 激活 PI3K/Akt 及 ERK1/2 信号通路，增强心肌细胞和内皮细胞的存活能力，并促进血管舒张。在 I/R 损伤后，心肌组织及血浆中S1P水平显著下降，导致 S1P/S1PR1⁃3 介导的生存信号通路受损，进而引发微血管屏障功能减弱、通透性增加，并延迟区域性血流灌注的恢复。与此同时，凋亡通路中半胱天冬蛋白酶⁃3（cysteine⁃aspartatease⁃3，Caspase⁃3）活化及 Bcl2相关X 蛋白（Bcl⁃2⁃associated X protein，Bax）表达上调被进一步加强，导致心肌细胞凋亡加剧并损伤心脏功能[13，27]。此外，再灌注早期S1P水平降低，会延缓内皮细胞功能恢复和新生血管形成，从而加重微循环灌注障碍[28]。综上所述，I/R 介导的 S1P 水平下降，不仅可作为评估心肌损伤的敏感生化指标，也可为以激活SphK或激动S1P受体为核心的微循环保护干预策略提供潜在靶点和理论支撑。
3.1.2 S1P对心肌细胞的保护机制
S1P通过协同激活细胞存活信号通路与维持线粒体稳态这两大机制，发挥对心肌细胞的保护作用。①激活存活信号：S1P与其受体结合后，可迅速诱导 PI3K/Akt 级联反应，显著提高 Akt 的磷酸化水平。Akt活化后上调抗凋亡蛋白Bcl⁃2，下调促凋亡因子Bax，并抑制Caspase⁃3活化，从而在I/R模型中显著提高心肌细胞的存活率[29]。②线粒体稳态维持：S1P可通过抑制线粒体通透性转换孔（mitochon⁃ drial permeability transition pore，mPTP）开放，减少线粒体内Ca2+ 过载并抑制ROS生成，从而维持线粒体膜电位并保障 ATP 合成能力[30]。该机制不仅减轻了氧化应激相关损伤，还改善了心肌细胞能量代谢，从而在 I/R 后期进一步抑制细胞凋亡并促进心肌修复。
3.1.3 S1P与再灌注后无复流现象
心肌 I/R 损伤中的“无复流”现象，是指尽管冠状动脉血流已重新建立，大量心肌微循环仍因内皮功能障碍、血管痉挛，以及血细胞与血小板聚集等原因持续阻塞，导致组织灌注不足和持续性缺氧。越来越多的研究表明，S1P及其类似物可通过多重机制显著缓解无复流现象。首先，S1P 及其类似物通过 S1PR1/3 活化 Gi⁃PI3K/Akt⁃eNOS 级联，显著增加 NO 生成，从而促进微血管舒张并改善通透性。其次，S1P/S1PR1 信号可增强内皮细胞间 VE⁃cadherin 和 claudin⁃5 的连接，抑制中性粒细胞及单核细胞在微血管床的黏附与渗出，减少毛细血管腔内堵塞[20]。此外，S1P对血小板聚集具有浓度与受体亚型依赖的双相调节作用，在高浓度或特定受体激活情境下能抑制血小板活化与聚集，降低血栓形成风险，进而维持微血管床的通畅。动物模型和临床前研究均表明，外源性S1P类似物或SphK激动剂给药后，可提高缺血区域毛细血管灌注比例，缩小心肌梗死范围，并改善心功能指标[31-32]。因此，靶向 S1P/S1PR 轴的干预策略不仅能直接保护心肌细胞免受 I/R 损伤，还通过多重机制显著缓解“无复流” 现象，为缺血性心脏病微循环障碍的精准治疗提供了新的理论与实验证据。
3.2 S1P在心力衰竭中的调控作用
3.2.1 S1P与心肌纤维化
在心力衰竭进程中，心肌纤维化作为关键的结构重塑形式，与心脏顺应性下降和收缩功能障碍密切相关。研究发现，心力衰竭或高压负荷状态下组织 S1P 水平升高，S1P ⁃ S1PR3 偶联可显著激活 ERK1/2通路，从而促进成纤维细胞的增殖与迁移，并上调肌成纤维细胞表型特征α⁃平滑肌肌动蛋白表达及Ⅰ/Ⅲ型胶原合成[33]。此外，S1P/S1PR3的激活可增强 TGF⁃β1 介导的成纤维细胞活化，放大纤维化相关信号并增加心肌间质刚度，从而损害舒张功能，并可能导致射血分数下降。因此，通过靶向抑制S1PR3或干预其下游ERK1/2信号，不仅可有效抑制成纤维细胞的异常增殖与胶原沉积，还可为延缓心肌纤维化重塑、改善心力衰竭预后提供新的治疗策略。
3.2.2 S1P与心肌肥厚
S1P信号通路在压力过载诱导的心肌肥厚中扮演重要角色。在高血压或瓣膜病等持续压力负荷状态下，组织及循环中的 S1P 水平显著升高。S1P 与其受体（尤其是 S1PR3）结合后，可激活 Ras⁃Raf⁃ MEK⁃ERK 级联信号，进而诱导心肌细胞肥大标志基因，如心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）和β⁃肌球蛋白重链（beta⁃myosin heavy chain，β⁃MHC）的表达，推动心肌细胞体积增大并介导早期结构重塑[34]。在压力过载模型中，S1P/S1PR2 信号通路可激活 NF⁃κB，增强心肌细胞和免疫细胞的促炎反应。有研究提示，S1P通路还可通过上调NADPH氧化酶4 （NADPH oxidase4，NOX4）表达并促进ROS生成，间接加剧心肌细胞肥大与心肌纤维化进程[35]。此外，在多种压力负荷动物模型中，抑制SphK1活性（如选择性抑制剂PF⁃543）或功能性拮抗S1PR1（如Fingo⁃ limod）均能部分阻断压力诱导的ERK1/2磷酸化，并通过抑制 NADPH 氧化酶介导的 ROS 生成，显著减轻心肌肥厚与纤维化，同时改善心脏收缩和舒张功能[34，36]。综上所述，S1P信号通路不仅在心肌细胞肥厚的直接调控中发挥核心作用，还可通过调节氧化应激与炎症反应发挥协同作用，为心肌肥厚的防治提供新的分子靶点。
3.3 S1P在糖尿病心肌病中的作用
3.3.1 糖尿病微循环障碍的特征
糖尿病微循环障碍是糖尿病患者常见且严重的并发症，其病理基础主要为高血糖引发的内皮功能失调和毛细血管稀疏化。持续高血糖促使晚期糖基化终产物大量生成，同时引起内皮 eNOS 活性失调和促炎细胞因子TNF⁃α、IL⁃6等过度分泌。这些变化导致内皮细胞凋亡和VE⁃cadherin 依赖的黏附功能障碍，进而破坏毛细血管腔结构并扰乱局部血流动力学。同时，慢性炎症和氧化应激相互作用，促进细胞外基质重构并加剧毛细血管稀疏化，从而导致微循环灌注不足。心肌组织由此长期处于缺血⁃缺氧环境，并出现线粒体功能障碍和能量代谢失衡。在糖尿病心肌病中，微循环异常不仅直接损伤心肌细胞，还通过加剧心肌纤维化和凋亡，推动心功能持续衰退，形成高血糖、炎症、纤维化相互促进的恶性循环[37]。因此，早期识别微循环障碍并实施靶向干预，对延缓糖尿病心肌病进展具有重要的临床价值。
3.3.2 S1P对糖尿病心脏微循环的保护
S1P在糖尿病心脏中通过协同调控抗氧化和抗炎通路，对微循环具有显著保护作用。首先，S1P通过激活 S1PR1/3⁃Gi⁃PI3K/Akt⁃eNOS 级联通路，促进内皮细胞存活并增加 NO 生成，从而改善微血管舒张功能，维持毛细血管结构的完整性[38]。其次，在内皮细胞中，高密度脂蛋白（high density lipoprotein， HDL）⁃S1P 作为 S1PR1 的偏向性激动剂，通过β⁃ arrestin2依赖机制稳定核因子κB抑制蛋白α（inhibitor of nuclear factor kappa B alpha，IκBα），抑制 IκBα磷酸化及降解，阻断 p65/p50复合物进入细胞核，从而减少TNF⁃α、IL⁃6等NF⁃κB 靶基因的转录并缓解局部炎症浸润[8，39-40]。上述抗氧化与抗炎效应协同改善了糖尿病心脏的微循环灌注状态，并通过中断炎症与氧化应激之间的恶性循环，为糖尿病心肌病相关微循环障碍的干预提供了潜在的治疗靶点。
3.3.3 S1P与胰岛素抵抗
S1P信号通路通过协同调控能量代谢与脂肪组织内分泌功能，在改善胰岛素敏感性方面发挥关键作用，从而间接缓解糖尿病心肌病相关的微循环障碍。首先，S1P与其受体结合后可激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate⁃activated protein kinase，AMPK）信号通路，促进骨骼肌和脂肪组织中葡萄糖转运蛋白4向细胞膜的转位，显著提升葡萄糖摄取效率[41]；其次，在牛磺脱氧胆酸等胆汁酸特异性激活S1PR2时，肝细胞中关键糖异生酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖⁃6⁃磷酸酶的基因转录迅速下调，提示S1PR2在胆汁酸介导的糖异生活性抑制中发挥核心调节作用[42]。上述机制协同增强胰岛素信号转导的敏感性，有助于维持全身葡萄糖稳态[43]。此外，S1P的生物合成水平与脂肪组织的代谢功能密切相关。在特定生理状态下，如脂联素受体1/2介导的信号激活，可促进内源性S1P 合成，进而激活 S1PR3⁃过氧化物酶体增殖物激活受体γ （peroxisome proliferator ⁃ activated receptor gamma， PPARγ）通路，调节前脂肪细胞膜脂质组成并优化脂联素受体功能，从而改善脂肪组织胰岛素反应性[44]。该机制不仅通过 AMPK 依赖的葡萄糖代谢通路提高全身胰岛素敏感性，还通过增强脂肪组织的内分泌功能，协同改善心肌微循环灌注，从而延缓糖尿病心肌病的病理进程。上述发现为基于S1P 信号通路的代谢精准干预提供了新的治疗策略与理论支撑。
3.4 S1P在高血压性心脏病中的作用
3.4.1 高血压微循环重塑的机制
高血压诱导的微动脉重塑主要特征为微动脉 VSMC过度增殖、细胞外基质过度沉积和管腔狭窄，这些改变共同导致外周阻力增高，从而加重左心室后负荷。持续高血压通过机械剪切应力损伤内皮细胞，抑制 eNOS 活性并减少 NO 生成；同时上调 VCAM⁃1和ICAM⁃1等黏附分子表达，破坏血管舒张⁃ 收缩平衡，诱发局部炎症反应及氧化应激[45]。血管壁剪切应力和张力增加可触发VSMC从收缩型向合成型表型转化，伴随着VSMC增殖和Ⅰ型、Ⅲ型胶原的过度合成与沉积。研究表明，S1P 通过 S1PR1/3 介导的Gi⁃PI3K/Akt及Gq/11⁃ERK1/2级联，促进VSMC 的增殖与迁移[46]，与此同时，在氧化应激背景下， Spm/Cer/S1P轴可激活 MMP⁃2，促使VSMC向病变内膜浸润与增殖，进而加剧微动脉重塑[47]。因此，高血压引发的微循环重塑不仅源于机械应力和代谢紊乱，也与S1P/S1PR信号轴的异常激活密切相关。
3.4.2 S1P对血管张力的调控
S1P对血管张力的调控具有明显的受体亚型和细胞类型依赖性双相效应。在VSMC中，S1PR2及在特定条件下的 S1PR3通过G12/13⁃RhoA/ROCK通路促进肌动蛋白⁃肌球蛋白相互作用，增强血管收缩[48]；而在血管内皮细胞中，S1PR3和S1PR1激活Gq/11⁃PLCβ⁃ Ca2+ 信号级联，同时伴随PI3K/Akt通路的磷酸化，促进 eNOS 生成 NO，诱导平滑肌松弛，从而降低外周阻力并缓解高血压[15]。这种双向调节不仅突出了 S1P在高血压发病机制中的核心作用，也表明其对于维持生理血压和心脏微循环稳态至关重要。
3.4.3 S1P对靶器官的保护作用
在高血压性心脏病模型中，S1P 通过协同调控微循环功能和心肌能量代谢，发挥多重器官保护作用。首先，S1P 通过 S1PR1 和 S1PR3 激活 Gi⁃PI3K/ Akt⁃eNOS 级联，增强内皮细胞生存信号并增加 NO 生成，显著改善微动脉灌注，并减轻高血压相关的心肌 I/R 损伤[8]。在心肌微循环稳态的维持中， HDL⁃S1P 通过偏向性激活内皮细胞 S1PR1，招募 β⁃arrestin2并阻断NF⁃κB通路，从而显著下调VCAM⁃ 1/ICAM⁃1表达与TNF⁃α、IL⁃6 等炎症因子生成，减少炎症细胞黏附与渗出，并促使微动脉灌注改善[18，40]。此外，S1P还通过优化心肌能量代谢，抑制mPTP开放、减少 ROS 生成并稳定线粒体膜电位，从而保护心肌细胞免受急性应激损伤[38]。综上所述，S1P信号通路通过多靶点保护效应，在动物和体外模型中显著改善心脏结构与功能，并为基于S1P/S1PR轴的高血压并发症靶向治疗策略开发提供了坚实的理论基础。
4 S1P信号通路的药物干预策略
4.1 S1P受体激动剂：Fingolimod
Fingolimod（FTY720）是一种口服的S1P受体调节剂，已被批准用于治疗复发型MS，在体内快速被鞘氨醇激酶催化磷酸化为活性代谢物FTY720⁃P，后者对 S1PR1、S1PR3、S1PR4 和 S1PR5 具有较高的亲和力和激动活性[49]。FTY720⁃P 与 S1PR1 结合后诱导受体内化和降解，阻断淋巴细胞对S1P梯度的响应，使其滞留在淋巴结中，减少外周血中的循环淋巴细胞，从而抑制自身免疫介导的炎症反应[49-50] （表1）。尽管 FTY720⁃P 可诱导 S1PR1 的内化和功能下调，但其作为S1P受体的激动剂，仍可在心脏组织中激活 Gi蛋白偶联的信号通路，如 PI3K/Akt 和ERK1/2，从而增强心肌细胞和血管内皮细胞的抗凋亡能力，促进血管修复并改善微循环灌注[24，51]。鉴于其在免疫调节和心血管保护方面的双重作用， Fingolimod及其结构衍生物正被研究用于改善心脏微循环障碍相关性心脏疾病的治疗潜力，可能成为靶向S1P信号通路的新型干预策略。
4.2 S1P类似物：Siponimod及Ozanimod
Siponimod（BAF312）是一种口服活性的 S1P 受体调节剂，具有高度选择性，主要作用于 S1PR1 和 S1PR5。与非选择性 S1P 受体调节剂 Fingolimod 相比，Siponimod 对 S1PR2、S1PR3 和 S1PR4 的亲和力显著降低，从而减少了对心脏和其他非靶组织的脱靶激动作用，降低了相关不良反应的风险[52]。在免疫调节方面，Siponimod 通过选择性作用于 S1PR1，有效抑制淋巴细胞从淋巴结迁出，其效力相当或更高于 Fingolimod。此外，由于其对 S1PR3 和 S1PR4 的亲和力较低，Siponimod在临床应用中心脏传导阻滞和血管张力异常等不良反应的发生率较低[53]。临床试验数据表明，Siponimod具有良好的安全性和耐受性，可显著延缓复发型MS的临床进展。此外，研究还观察到其在认知功能保护方面的潜在获益[54]。鉴于其优异的受体亚型选择性及良好的药动学特性，Siponimod及其衍生物正成为探索靶向S1P通路以改善心脏微循环障碍相关疾病的候选药物。
Ozanimod（RPC1063）是一种苯并咪唑衍生物。与Fingolimod不同，Ozanimod本身即为活性分子，无需体内磷酸化活化，主要作用于S1PR1和S1PR5，对 S1PR2、S1PR3和S1PR4的亲和力极低，从而减少心血管相关的脱靶效应[55] （表1）。Ozanimod已被批准用于治疗复发型MS和中度至重度活动性溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），在临床研究中展现出良好的免疫调节效果[56]。目前，Ozanimod正被评估其在改善心脏微循环功能和缓解炎症相关心脏病理中的潜在应用前景。此外，其他药物如 Ponesimod 和Etrasimod也作为第二代 S1PR1/5选择性调节剂，在心血管保护方面表现出初步潜力[57-58] （表1）。
4.3 SphK抑制剂：PF⁃543及SKI⁃II
SphK抑制剂通过抑制SphK1/2的活性，阻断鞘氨醇向S1P的磷酸化，从而减少病理状态下心肌局部S1P的过度积聚[59]。在心肌I/R损伤后的微循环障碍中，研究发现SphK1表达上调，导致S1P合成水平升高，并通过激活S1PR1等受体介导内皮功能障碍、炎症反应以及成纤维细胞活化，最终引发微血管通透性增加、间质纤维化及心肌细胞凋亡[60]。SphK1选择性抑制剂（如PF⁃543）可显著降低S1P生成，有效缓解心肌结构和功能损伤[59]。该作用机制涉及下调α⁃平滑肌肌动蛋白与Ⅰ型胶原的表达，从而减轻心肌纤维化，改善心脏功能，提示其在微循环保护与抗纤维化治疗中的潜在应用价值[59]。除了PF⁃543等SphK1特异性抑制剂外，SKI⁃II是一种非脂质小分子，可同时抑制SphK1和SphK2的活性，并通过诱导SphK1的溶酶体依赖性降解，有效降低细胞内S1P水平。已有研究表明，SKI⁃II在调节心肌细胞凋亡、抑制纤维化以及改善内皮功能方面具有多靶点作用，展现出其在心血管疾病，特别是微循环障碍干预中的潜在价值[61]。
表1靶向S1P信号通路的代表性药物药理特性及其潜在临床价值
Table1Pharmacological characteristics and potential clinical values of representative drugs targeting the S1P signaling pathway
5 挑战与展望
5.1 S1P信号的双面性挑战
S1P 信号通路在心血管微循环中展现出显著的受体亚型依赖性双重效应，这既是其治疗潜力所在，也是精准干预面临的重大挑战。S1PR1 和 S1PR3在内皮和心肌细胞中通过Gi/o⁃PI3K/Akt⁃eNOS 途径促进 NO 生成，以及通过ERK1/2信号促进细胞存活与血管新生，从而改善微动脉灌注[8，62]。在压力过载及I/R模型中，内皮特异性过表达 S1PR1 可显著减轻炎症和损伤，有助于微循环重构与修复[39，63]。相反，在 VSMC 中，S1PR2 通过偶联 G12/13蛋白激活 RhoA/ROCK信号通路，驱动细胞骨架重组和收缩功能异常，可能导致微血管阻力升高[9]。在某些条件下，S1PR3 也可激活 RhoA/ROCK 信号，但其作用程度显著低于 S1PR2 [64]。相比之下，S1PR4/5 在心血管系统中的表达极低，主要表达于免疫和神经系统，尚未见其在心脏微循环中的功能证据。综上所述，S1P信号通路在不同细胞类型中呈现出高度的受体亚型选择性与功能异质性，这一特点虽然为精准治疗提供了理论基础，但同时也显著增加了药物开发的复杂性。如何在不干扰 S1PR2 等致病亚型的情况下选择性激活保护性受体（如 S1PR1/3），构建“高选择性、低脱靶性”的调控策略，是未来S1P靶向治疗临床转化的关键难题。
5.2 未来展望
5.2.1 生物标志物分层与个体化诊疗
鉴于S1P信号通路在“组织保护”与“病理性重塑”之间所呈现的双向调控效应，亟须建立基于多模态生物标志物的患者分层体系，推动个体化诊疗策略的精准实施。首先，可采用高灵敏度的液相色谱⁃串联质谱技术对血清及组织匀浆中的S1P进行定量分析。该方法通常以重铵标记的S1P为内标，通过蛋白沉淀和甲醇提取后进行样本预处理，并结合多反应监测模式实现皮摩尔级别的检测灵敏度[65]。其次，微流控电化学结构开关适配体传感器可用于外周血中S1P动态监测，具备分钟级响应时间，能实时反映血浆S1P水平变化，但该技术仍面临探针稳定性与生物相容性有待优化的挑战[66]。近年来，在空间与单细胞分辨率层面，单细胞转录组测序及空间转录组技术可用于精确定义S1PR 信使核糖核酸及关键信号分子（如磷酸化Akt和活化型 eNOS）的细胞亚群特异性表达谱[67-68]，提示未来可实现空间⁃功能一体化分层治疗策略。为验证转录水平与蛋白活性的一致性，需结合原位免疫组织化学或基于基质辅助激光解吸电离成像质谱等手段，进一步确认蛋白分布及受体功能状态。基于上述多层次数据，结合临床影像学和功能学指标，可将患者精准分为“高修复潜能”与“病理重塑风险”两大亚型，从而实现个体化用药策略的制定，如选择Gi 偏向性S1PR1激动剂、S1PR2拮抗剂或联合疗法，并通过动态监测实时评估疗效与安全性。该分层化、动态化的治疗策略为S1P通路靶向干预在微循环障碍相关心脏疾病中的精准临床应用提供了可行路径，然而，其在实际临床环境中的可操作性及经济性仍需进一步系统评估和验证。
5.2.2 药物递送
在以微循环障碍为特征的心血管疾病中，S1P 调节剂的临床应用面临诸多挑战，主要包括半衰期较短、代谢速率快、组织分布不均以及受体内化等因素，这些均限制了其在受损微血管床维持有效药物浓度的能力。此外，系统性暴露还可能导致免疫抑制和血压波动等脱靶效应，进一步限制了其治疗潜力。因此，优化药物递送系统对于提升疗效和安全性至关重要。①靶向仿生纳米载体：可通过将 S1P受体偏向性激动剂[19，40，69-72] （表2）与拮抗剂同步封装于表面修饰有VCAM⁃1或αvβ3整合素配体的纳米脂质体或外泌体仿生载体中，以实现对缺血微血管床内皮的选择性靶向。该类载体在血液循环中可通过配体⁃受体特异性结合富集至病灶部位，随后利用病灶微环境中低pH、高ROS等刺激触发控释，延长局部药物滞留时间并有效降低全身峰值浓度。该策略不仅显著提升微循环修复效率，同时最大限度地减少脱靶免疫抑制和血压波动的风险[73-74]。 ②pH/ROS响应型聚合物微粒或水凝胶能够根据病理组织的特定生理参数，实现S1P调节剂在病灶区域的精准释放，从而降低对健康组织的非特异性暴露。例如，基于海藻酸钠与壳聚糖构建的水凝胶系统，可在局部建立持续的S1P浓度梯度，有效促进缺血组织的血管新生[75]。此外，多功能ROS响应型水凝胶（如 PAMB⁃G⁃TK/四臂 PEG⁃SG 复合材料）通过内嵌 S1P 纳米脂质体，兼具类心肌的力学性能与 ROS降解特性，能够在心肌梗死区域选择性降解并释放药物，从而增强微循环修复效果，同时显著降低系统性毒性[76]。通过上述药物递送系统的优化，有望克服S1P调节剂在临床应用中所面临的诸多挑战，实现对内皮修复与抑制纤维化或异常血管收缩之间的平衡调控，为实现个体化S1P信号干预及心血管微循环疾病的精准治疗开辟新的研究方向。
5.2.3 联合治疗策略
在优化的药物递送平台基础上，联合多种药物干预策略可进一步增强治疗效果，协同作用于多个病理环节，从而实现“病灶靶向+多靶点协同”的精准治疗模式。①肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统 （renin⁃angiotensin⁃aldosterone system，RAAS）抑制剂联合应用：在靶向递送系统中实现 S1P 激动剂于病灶区域的缓释后，可与 RAAS 抑制剂，如血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin⁃converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（angio⁃ tensinⅡreceptor blockers，ARB）协同使用。S1P激动剂通过激活S1PR1/3促进内皮屏障稳定与微血管修复，而ACEI/ARB可通过抑制RAAS活性，减轻血管重塑与左心室后负荷，从而在结构与功能层面实现协同保护[77]。二者联用不仅可显著改善心功能逆重塑，还能降低心室纤维化进程，从而优化血流动力学。②联合β⁃受体阻滞剂治疗：β⁃受体阻滞剂可有效降低交感神经活性、降低心率并减少心肌耗氧；与 S1PR2/3 拮抗剂联合使用，可在发挥抗交感作用的同时，抑制心脏成纤维细胞的异常增殖与胶原沉积，协同增强抗纤维化效应与心肌保护作用。 ③联合钠⁃葡萄糖协同转运蛋白 2（sodium⁃glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂：在糖尿病心肌病变中，SGLT2抑制剂可通过改善心肌能量代谢、降低炎症水平和氧化应激状态，促进微循环重构。与S1P 信号通路介导的抗氧化、抗炎及血管生成作用叠加，能够更为全面地修复微血管结构，提升心肌灌注功能，为糖尿病相关心血管疾病提供复合型干预策略[78]。④联合抗纤维化药物治疗：对于处于心肌重构高风险的纤维化倾向患者，可考虑将抗纤维化药物（如吡非尼酮 Pirfenidone 或尼达尼布 Nintedanib）与 S1PR2/3⁃Rho/ROCK 通路拮抗剂联用。该策略通过协同抑制 TGF⁃β/Smad 经典纤维化信号轴及 S1P 介导的非经典纤维化路径，实现多靶点阻断，从而增强抗纤维化效能并延缓心肌结构重塑[79]。⑤联合再灌注保护剂治疗：在急性心肌I/R早期，S1P激动剂与铁螯合剂二氧化铈纳米酶等或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 9（proprotein convertase subtilisin/kexin type9，PCSK9）抑制剂联合使用具有潜在协同效应。前者可迅速恢复血管内皮完整性、稳定屏障功能并减少氧化应激；后者则通过抑制 PCSK9，阻断再灌注期诱导的细胞凋亡信号通路。该组合有助于最大限度地缩小梗死面积，促进侧支循环重建，并改善再灌注相关心肌损伤[80]。未来研究需聚焦载体设计、给药时序与剂量优化，以及各类联用策略在急性期与慢性期的协同效应评估，以期实现“病灶靶向+多靶点协同”的精准治疗模式。
表2S1PR受体偏向激动剂
Table2S1PR receptor⁃biased agonist
6 结论
S1P信号通路通过其特定受体在心血管微循环中精细调节内皮屏障、炎症反应、血管生成和心肌存活，其相关调节剂（如 Fingolimod、Siponimod 及 SphK抑制剂SKI⁃II、PF⁃543）在多种动物模型中已证明能减轻心肌 I/R 损伤、抑制纤维化并改善心功能。然而，其“双向作用”及各 S1PR 亚型在不同细胞类型中的功能异质性，仍是临床转化的主要障碍。未来应依托单细胞与空间转录组学、结构生物学等技术，精确阐明各 S1PR 在病理条件下的时空表达与信号网络。同时开发具备受体亚型偏向性的小分子和精准递送系统，以实现对心肌和微血管床的靶向给药。多中心、随机对照、基于生物标志物与影像学分层的临床试验，将为评估S1P调节策略在改善左室功能、微循环灌注及长期预后中的增效作用提供关键证据，推动S1P靶向疗法向个体化、精准化临床应用迈进。
利益冲突声明：
所有作者声明不存在利益冲突。
Conflict of Interests：
The authors declare that there is no conflict of interests.
作者贡献声明：
戴丽负责综述的选题策划与框架设计，并撰写了综述的初稿。左祥林提出了综述的核心方向，指导选题与内容的确定，并对综述最终稿进行了审校。胡君参与选题的讨论与框架的优化，对初稿提出了修改建议，并对综述最终稿进行了审校与定稿。
Author’s Contributions：
DAI Li was responsible for the topic selection and frame⁃ work design of the review，and drafted the initial manuscript. ZUO Xianglin proposed the core direction of the review，guided the determination of the topic and content，and finalized the manuscript through revision. HU Jun participated in the discus⁃ sion and optimization of the topic and framework，and provided revision suggestions for the initial draft，and finalized the manu⁃ script through revision and editing.
