血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hor⁃ mone，TSH）水平高于正常上限而甲状腺素水平尚在正常范围的状态，被称为亚临床甲状腺功能减退症 （简称亚临床甲减），是临床中比较常见的内分泌疾病，代表着早期、轻度的甲状腺功能（简称甲功）不足。非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗密切相关的代谢应激性肝脏损伤，与超重/肥胖、血脂紊乱、糖尿病以及代谢综合征关系密切，已成为心血管疾病的重要危险因素^[1]。研究表明TSH水平与代谢综合征患病相关^[2]，并且与胰岛素抵抗正相关^[3]，甚至正常范围内TSH升高也会导致血脂紊乱^[4]，因此TSH水平有可能影响NAFLD的发病。但目前二者的相关性研究多为横断面研究，且尚无定论，需要更大的、纵向的队列研究证据^[5]。本研究计划通过对社区中老年人的3年随访研究，分析甲功正常及亚临床甲减人群中TSH水平与3年后新发NAFLD的相关性，从而为临床工作及慢性病防控提供科学依据。

1 对象和方法

1.1 对象

2011年7—9月，对兰州市五泉铁路新村街道社区40~75岁人群进行NAFLD患病情况的基线调查，选取甲功正常及亚临床甲减、且无脂肪肝的人群，共1 919例进入随访队列。纳入标准：①年龄40~75岁，在本地居住≥6个月的常住居民；②基线时甲功正常或亚临床甲减者；③基线上腹部B超检查示无脂肪肝者；④具有良好的依从性。排除标准：①有明确的肝脏疾病史、饮酒过量者；②自身免疫性疾病、正在治疗或者曾经治疗过的甲状腺疾病患者，以及目前正在服用影响甲状腺功能的药物者；③依从性差、资料不全、拒绝随访者。于2014年7—8月进行随访调查。本研究获得兰州大学第一医院伦理委员会批准，所有参加调查的居民均签署知情同意书。研究人群按照基线TSH水平，将甲功正常者分为0.25~2.50mU/L（L1组），＞2.50~4.50mU/L（L2组），亚临床甲减者分为＞4.50~＜10.0mU/L（L3组） 及≥10.0mU/L（L4组）。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

基线及3年后的随访调研均由统一培训的调查人员采取标准化问卷进行调查，内容包括饮食习惯、饮酒情况、体育锻炼、既往病史、服用药物种类及名称等。被调查者穿薄内衣，测量身高（赤足，测量误差<0.5cm）、体重并计算体重指数（body mass index，BMI）。端坐位静息5min后测量血压，连测3次取收缩压和舒张压平均值。空腹采静脉血送检甲状腺激素水平，2011年采用放射免疫法（试剂盒购自天津市协和医药科技集团有限公司）检测总三碘甲腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、总甲状腺素（total thyroxine，TT4）、TSH；采用化学发光免疫法 （试剂盒购自北京源德生物医学工程有限公司）检测游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、TSH、抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPO ⁃ Ab）及抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody， Tg⁃Ab）。同时送检糖化血红蛋白（glycated haemo⁃ globin A1c，HbA1c）以及总胆固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL⁃C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein choles⁃ terol，HDL ⁃C）；丙氨酸氨基转移酶（alanine amino⁃ transferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）；空腹血糖；并行口服葡萄糖耐量试验，采静脉血检测餐后2h血糖。所有体检者均由同一名经验丰富的超声检查医师行上腹部B超检查。

1.2.2 诊断标准

亚临床甲减：TSH>4.50mU/L，TT3、TT4或FT3、 FT4在正常范围，同时排除既往有已知甲状腺功能亢进症（甲亢）、甲减病史、甲状腺手术史及接受甲状腺相关药物治疗、自身免疫性疾病以及目前正在服用影响甲状腺功能的药物（避孕药或雌激素、糖皮质激素、抗癫痫药、碘剂）者。

甲功正常：T3、T4或FT3、FT4及TSH均在正常范围。

NAFLD：采用2010中华医学会肝脏病学分会制定的诊断标准^[6]。NAFLD的B超诊断标准需符合以下中的两项：①肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；②肝内管道结构显示不清；③ 肝脏远场回声逐渐衰减。同时需符合无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140g/周（女性<70g/周）；无病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS26.0软件进行统计分析。正态分布的计量结果用均数±标准差（$\stackrel{-}{x}$ ± s）表示，两样本比较用t检验，多组比较采用单因素ANOVA检验分析，组间的两两比较采用最小显著差异（LSD） 法。非正态分布的计量资料用中位数及四分位数 [M（P₂₅，P₇₅）]表示，采用秩和检验（Mann⁃Whitney检验）。计数资料用率表示，采用χ² 检验。TSH水平与NAFLD发病风险的相关性分析采用Logistic回归分析，Enter法，按0.05的纳入水准，0.1的剔除水准。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

随访结束时，排除死亡30例、失访者以及电话随访者，参加现场随访者1 048例，对失访者和参加随访者的性别、年龄等一般特征进行比较，差异无统计学意义，排除口服激素及患其他影响本研究的疾病者9例，资料不全者79例，剔除饮酒过量等不符合NAFLD诊断的脂肪肝11例，最终949例纳入统计分析，其中男276例，女673例，基线年龄（57.28±8.28）岁。

2.1 该人群基线TSH水平情况及亚临床甲减3 年发病率、缓解率

该人群中2011年基线亚临床甲减的222例，L3组占88.74%（197/222），L4组占11.26%（25/222）。3年后随访，15例（6.76%）已进展为甲减，2例已使用甲状腺激素替代治疗；132例仍为亚临床甲减；62例甲功恢复正常，11例因FT3或FT4数值不在正常范围内而不符合以上诊断。亚临床甲减3年缓解率为27.93%（62/222），其中男性缓解率为42.86%（15/35），高于女性缓解率25.13%（47/187），二者差异有统计学意义（χ²=4.579，P< 0.05）。亚临床甲减持续者TPO⁃Ab、Tg⁃Ab阳性率分别为37.12%（49/132）、 21.21%（28/132），高于亚临床甲减缓解者的TPO ⁃ Ab、Tg⁃Ab阳性率14.52%（9/62）、11.29%（7/62），TPO ⁃Ab阳性率两组间差异有统计学意义（χ²=10.285， P< 0.01），Tg⁃Ab阳性率两组间差异无统计学意义（χ²=2.809，P=0.11）。

基线甲功正常的727例中，L1组占49.93%（363/727），L2组占50.07%（364/727）。3年后随访，561例甲功仍保持正常，9例（1.24%）诊断为甲减，121例新诊断为亚临床甲减，4例诊断为甲亢，3例诊断为亚临床甲亢，29例因FT3或FT4数值不在正常范围内而不符合以上诊断。亚临床甲减3年新发率为16.64%（121/727），其中男性新发率13.28%（32/241），低于女性新发率18.31%（89/486），二者差异有统计学意义（χ²=3.052，P< 0.05）。新发亚临床甲减者TPO ⁃Ab及Tg ⁃Ab阳性率分别为27.27%（33/121）、19.83%（24/121），高于甲功正常者的TPO⁃Ab及Tg⁃Ab阳性率16.76%（94/561）、9.45%（53/561），差异均有统计学意义（χ²=7.265，P< 0.05；χ²=10.722，P< 0.01）。

2.2 不同TSH水平基线情况比较

L1、L2、L3及L4组中，随着TSH水平的升高， TC、TG、LDL⁃C、AST水平逐渐升高，趋势具有统计学意义（P均<0.05）。L3组的TC、TG、LDL⁃C水平明显高于L1组，差异有统计学意义（P均<0.01）；L4组的HDL⁃C水平明显低于L2组及L3组（P均<0.05，表1）。

2.3 不同性别中NAFLD 3年发病率及其影响因素分析

该人群在2014年随访时新诊断NAFLD 253例， 3年发病率26.66%（253/949），男性为26.45%（73/276），女性为26.75%（180/673），二者差异无统计学意义。基线亚临床甲减组的NAFLD 3年发病率为25.2%（56/222），与甲功正常组27.1%（197/727）相比，差异无统计学意义。进一步分析后发现，在女性中，基线甲功正常人群L2组的NAFLD 3年发病率高于L1组，差异有统计学意义（χ²=4.444，P< 0.05）；基线亚临床甲减中，L4组的NAFLD 3年发病率高于L3组，差异有统计学意义（χ²=5.116，P< 0.05）。

无论男女性，不同基线BMI、BMI差值、基线TG水平，NAFLD 3年发病率差异有统计学意义（P均< 0.05）；在女性中，不同年龄、基线HbA1c、HbA1c差值、基线TSH水平人群的NAFLD 3年发病率差异有统计学意义（P均<0.05）；不同随访TSH、TSH差值、 TPO⁃Ab及Tg⁃Ab水平人群的NAFLD 3年发病率差异无统计学意义（表2）。

2.4 基线TSH水平与NAFLD 3年发病风险的相关性分析

采用Logistic回归分析基线TSH水平与NAFLD 3年发病情况之间的关系。在女性中，根据基线TSH分组，以L1作为参照组，校正年龄的模型1中，随着TSH水平的升高，NAFLD 3年发病率逐渐升高，趋势具有统计学意义（P< 0.05）；模型2校正年龄和基线BMI、基线HbA1c及TG后，TSH水平与NAFLD 3年发病风险之间仍呈正相关，仍具有统计学意义（P< 0.05）；再进一步校正BMI差值、HbA1c差值的模型3中，基线TSH水平与NAFLD 3年发病风险呈正向联系，但无统计学意义；同时，在3个模型中，与L1组比较，L2组的NAFLD 3年发病风险明显升高，差异有统计学意义（均P< 0.05）。在3个模型中男性基线TSH水平均与NAFLD 3年发病风险无相关性（表3）。

与L1组比较，^* P< 0.05，^**P< 0.01；与L2组比较，^# P< 0.05，^##P< 0.01；与L3组比较，^△P< 0.05。

3 讨论

近年来，随着人群健康意识的提高、甲状腺激素检测技术的普及，大量的亚临床甲减患者被检出。亚临床甲减，尤其是TSH＜10.0mU/L者，常缺乏特定的临床表现，既可以进展也可以逆转，那么TSH升高至何种水平会对健康造成影响、从而需要积极治疗引人关注。TSH水平受人群、性别、年龄、自身免疫等多种因素影响。本研究中基线TSH采用放射免疫法测定，随访时采用化学发光免疫法测定，虽然检测方法不同可能会造成结果的偏差，但二者相关性好^[7]，且都是灵敏度及特异度高的TSH测定方法^[8]。本研究中兰州市社区40~75岁基线亚临床甲减者在3年后随访时仅6.76%进展为甲减，而超过1/4的患者自发缓解，男性缓解率甚至高达42.86%。山东省40~75岁人群中亚临床甲减3年后进展为甲减的比例为3.4%，自然缓解率高达49.7%^[9]，与本研究结果相近。韩国1项前瞻观察性研究中亚临床甲减5年后进展为甲减的比例为11.2%，而47.3%的患者5年后TSH水平恢复正常^[10]。本研究中基线时随着TSH水平的升高，TC、TG水平逐渐升高（均 P< 0.05）。Jain等^[11] 研究也显示TSH水平与TC、TG呈正相关。在一项长达11年的随访研究中，TSH水平较高的人群基线TC、LDL⁃C升高，随访时的LDL⁃C也升高^[12]。

一项荟萃分析结果显示亚临床甲减与NAFLD患病无相关性^[13]。在一项纳入10 539例的现况研究中，正常范围内的TSH水平与NAFLD的患病密切相关，然而当校正了代谢综合征的组分后，相关性没有统计学意义^[14]。这些横断面的观察研究并不能说明亚临床甲减或TSH水平与NAFLD新发病的相关性及因果关系，需要纵向的队列随访研究来探讨。一项在18 500例20~65岁韩国人群中的4年回顾性队列研究显示甲减、亚临床甲减与NAFLD发病无相关性^[15]。与此不同，最近的一项平均随访时间为4年的研究显示在随访期即使TSH水平在正常范围内升高都与新发NAFLD正相关^[16]。一项纳入了9 419例、随访约10年的前瞻性研究显示，与甲功正常组相比，亚临床甲减组NAFLD发病风险增加1.24倍；在校正了心血管危险因素后TSH与NAFLD的正相关性消失，但FT4与NAFLD发病风险呈负相关性^[17]。本研究中社区中老年人群亚临床甲减的NAFLD 3年发病率为25.2%（56/222），与甲功正常者27.1%（197/727）相比差异无统计学意义，但是在女性中，不同基线TSH水平人群NAFLD 3年发病率差异有统计学意义（P< 0.05）；Logistic回归分析模型3中校正了基线BMI、基线HbA1c、基线TG、BMI差值、HbA1c差值这些已证实为NAFLD发病的危险因素后^[18]，TSH水平与NAFLD 3年发病风险的相关性失去统计学意义，说明TSH水平不是NAFLD发病的独立危险因素，它可能是通过BMI或者血脂等代谢性因素来增加NAFLD的发病。TSH水平与NAFLD发病相关性的这种多变、不一致的结果可能与研究设计、人群特点、样本量大小、亚临床甲减的界定、NAFLD的诊断方法以及随访时间等有关。值得注意的是，本研究中基线TSH L2组的NAFLD 3年发病风险高于L1组，即使3个Logistic回归分析模型校正各种影响因素后差异仍然有统计学意义（P< 0.05），这说明基线甲功正常人群中，TSH水平正常高值人群的NAFLD 3年发病风险高于TSH正常低值。

模型1：未校正；模型2：校正因素是年龄、基线BMI、基线HbA1c、基线TG；模型3：校正因素是年龄、基线BMI、基线HbA1c、基线TG、BMI差值、HbA1c差值。

本研究通过3年的随访研究，揭示了兰州市社区40~75岁人群亚临床甲减的高患病率及高缓解率，同时证实了TSH水平与血脂的密切联系，且女性基线TSH水平是NAFLD 3年发病的影响因素。因此，尽管亚临床甲减存在一定的自然缓解率，但还是要重视其对血脂、NAFLD的影响，合理干预。本研究可以指导亚临床甲减及NAFLD的预防与治疗，为慢性病防治策略的制定提供理论及循证学依据。但是，由于本研究参加随访的人数有限，男女比例偏态，且年龄偏大，这些都会影响结果的科学性，有待于今后在更大规模人群、更长随访期限的研究中进一步分析亚临床甲减以及TSH水平变化对体重、血脂、肝酶等以及NAFLD的影响，并进行干预的前瞻性研究。

参考文献