颈段食管癌（cervical esophageal carcinoma，CEC） 相对罕见，占食管肿瘤的2%~10%，病理类型多为鳞癌，是食管癌的重要组成部分^[1]。颈段食管位置特殊致使其外科治疗时手术难度大、区域淋巴结不易清扫且术后并发症高等，严重影响了术后患者的生活质量。因此，根治性同步放化疗（definitive chemo⁃ radiation，dCRT）是指南推荐的CEC标准的治疗方式，且基于美国肿瘤放疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）9405研究结果，各指南推荐的食管癌根治性同步放疗剂量均为50.4Gy^[2]。然而通过对CEC患者放疗失败模式的研究发现，接受dCRT的CEC患者的主要失败模式是局部区域复发，因而有报道指出50.4Gy的照射剂量对CEC可能是不够的，甚至建议给予类似于头颈部肿瘤66~70Gy的照射剂量^[3]。因此，寻找CEC最佳的治疗模式及最合理的放疗剂量对于其疗效具有重要临床意义。本研究回顾性分析了96例首程接受根治性放疗的颈段食管鳞癌患者，通过观察不同放疗剂量对CEC疗效的影响，并对CEC的预后因素进行分析，旨在探究CEC的最佳根治性放疗剂量。

1 对象和方法

1.1 对象

收集蚌埠医学院第一附属医院肿瘤放疗科2013年1月—2018年12月收治的96例CEC患者。病例纳入标准：①病变部位局限于颈段或病变中点位于颈段（胃镜报告显示距门齿15~20cm）；②病理确诊为食管鳞癌；③未行食管手术，首程接受三维适形放疗或调强放疗；④Karnofsky（卡氏，KPS）评分 ≥70分；⑤无远处脏器转移；⑥无其他肿瘤病史或可能影响治疗完成的疾病。本研究经蚌埠医学院伦理委员会批准，所有患者均已签署放疗或放化疗知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 定位及靶区勾画

患者均采用仰卧位，头颈肩塑膜或联合发泡胶固定，CT定位层厚5mm，定位时使用静脉增强对比剂，将定位图像传至计划系统中勾画靶区。大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）的勾画参考上消化道造影及胃镜检查可见的肿瘤病灶长度，结合颈胸部增强CT所示的原发肿瘤长度和外侵的范围，综合各种临床资料确定GTV范围。阳性淋巴结（gross tumor volume node，GTVnd）的勾画主要参照颈胸部增强CT，阳性淋巴结的定义为CT/MRI检出的最大短径≥1.0cm，或者淋巴结大小虽不超过1.0cm，但有明显坏死、环形强化等影像学表现，食管旁淋巴结短径≥0.5cm即可判定为阳性淋巴结。临床靶区 （clinical target volume，CTV）包括GTV及GTVnd，并在其前后左右方向轴向均匀外扩0.5~1.0cm，在GTV下方向外扩3.0cm，头侧外扩范围则根据下咽是否受侵犯决定，若无下咽受侵，则头侧方向外扩3.0cm或至下咽下缘水平，若下咽受侵犯则CTV要根据侵犯部位包括下咽等相应部位，外扩后再依据解剖屏障调整靶区范围；CTVnd则为GTVnd上下各外放1.0~1.5cm，同时依据颈部淋巴结转移情况进行颈部淋巴结引流区预防，一般包括中下颈及锁骨上下区（Ⅲ区、Ⅳ区、Ⅴ区及Ⅵb区）及上纵隔。计划靶体积（planning target volume，PTV）在CTV的基础上各外放0.5~1.0cm，并依据解剖结构适当修改。

1.2.2 计划评估

要求100%的GTV在处方剂量内，95%的PTV在处方剂量内，危及器官包括甲状腺、腮腺、脊髓、肺、心脏、气管和喉，危及器官受量在限制范围内。

1.2.3 放疗剂量

GTV的处方放疗剂量为56~70Gy，1.80~2.12Gy/次； GTVnd的处方放疗剂量为54~60Gy，1.8~2.0Gy/次； PTV处方剂量为45~60Gy，1.6~2.0Gy/次；西门子直线加速器6MV⁃X，每天放疗1次，每周放疗5次。

1.2.4 同步化疗方案

在接受根治性放疗的96例患者中，有44例患者（45.83%）接受了以铂类为基础的化疗方案，21d为1个周期。20例（20.8%）患者放疗日起即口服替吉奥胶囊，口服14d停7d为1个周期；其余32例 （33.3%）由于担心不良反应或对同步化疗不耐受而仅接受根治性放疗。

1.2.5 随访及观察指标

采用定期复查、查阅医院影像科数据库资料、拨打电话等方式进行随访。放疗结束后1个月首次随访，之后3~6个月随访1次，随访时间截至2020年10月31日，总生存（overall survival，OS）定义为从放疗开始到因任何原因或最后一次随访而死亡，无局部区域进展生存（local⁃regional failure⁃free survival， LRFFS）和无进展生存（progression ⁃ free survival， PFS）分别定义为局部区域肿瘤持续/复发以及肿瘤进展或死亡的时间。局部复发定义为原发灶或局部淋巴结复发，记录治疗失败的时间及部位。观察近期疗效，放疗期间的急性不良反应，近期疗效评价采用国内近期疗效评价标准，定义有效为完全缓解（complete response，CR）+部分缓解（partial response， PR），无效为无缓解（no response，NR）。不良反应采用RTOG放疗损伤分级评定标准。复查项目包括一般体格检查、血常规、生化常规、上消化道造影、上腹部及腹腔淋巴结彩超，必要时颈胸CT检查和食管内窥镜检查。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行分析，计数资料以例数 （百分率）表示；采用行×列表资料的卡方检验进行3组间的比较，P ＜0.05为差异具有统计学意义；组间率两两比较时用Bonferroni方法对P值进行校正，P ＜ 0.017为差异具有统计学意义。Kaplan⁃Meier法计算OS、PFS及LRFFS率，应用Log⁃Rank法差异性检验及单因素分析，Cox模型分析预后因素，变量采用Enter方法筛选进入方程，P ＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者的基线特征及分组结果

本研究入组的CEC患者中女37例、男59例，中位年龄69岁。病变位置局限于颈段39例，超出颈段但病变长度的中心点位于颈段者57例，中位病变长度为6mm。全体患者根治性放疗剂量为56~70Gy（中位剂量为64Gy），64例患者行同步放化疗， 44例接受了以铂类为基础的化疗方案，20例单纯口服替吉奥胶囊。根据大体肿瘤放疗剂量分为低剂量组（≤60Gy）、中剂量组（>60~<66Gy）及高剂量组（≥66Gy），3组患者在性别比、年龄分组、是否吸烟、肿瘤长度是否≥6cm、T分期、N分期、临床分期及是否同步化疗等指标上差异无统计学意义（P均> 0.05，表1）。

2.2 临床疗效

2.2.1 近期疗效

低剂量组、中剂量组及高剂量组出现CR的例数分别为11、15和2例，出现PR的例数分别为7、26及16例，有效率（CR+PR）分别为66.7%、85.4%及85.7%，3组近期疗效比较差异无统计学意义（χ²=4.340，P=0.114）。

2.2.2 生存情况

截至2020年10月底，中位随访时间为61个月 （95%CI：47~75个月），中位生存时间为28个月 （95%CI：25~31个月）。全体患者的1、3、5年OS率分别是72.9%、37.9%、33.1%；1、3、5年LRFFS率分别是69.7%、43.8%、37.8%；1、3、5年PFS率分别是67.7%、36.4%、27.7%（图1）。

依据放疗剂量分组后，低、中、高剂量组中位生存时间分别是18个月（95%CI：4.4~31.6个月）、30个月（95%CI：22.5~37.5个月）和25个月（95%CI：14.5~35.5个月）。3组OS（P=0.031，图2）、LRFFS（P=0.020，图3）、PFS（P=0.045，图4）差异有统计学意义；亚组分析显示，低、中剂量组OS（P=0.01）、 LRFFS（P=0.012）、PFS（P=0.026）差异有统计学意义；低、高剂量组OS（P=0.081）差异无统计学意义，低、高剂量组LRFFS（P=0.020）、PFS（P=0.033）差异有统计学意义；中、高剂量组OS（P=0.589）、LRFFS （P=0.947）、PFS（P=0.871）差异无统计学意义。

2.3 急性不良反应

3组患者放射性食管炎的发生有显著差异（P=0.003），进一步对不同剂量组进行两两比较后发现，高剂量组较中剂量组3~4级放射性食管炎发生率更高（P ＜0.017）；3组有无骨髓抑制的发生无统计学意义（P=0.733），而3组在骨髓抑制发生的程度上有差异（P=0.016）。3组间食管穿孔的发生无统计学意义（P=0.071，表2）。

2.4 治疗失败方式分析

截至末次随访，50例患者发现治疗失败，其中44例发生局部区域复发，9例发生远处转移。在总失败数上，3组差异有统计学意义（χ²=11.277，P=0.003）；另外在局部区域复发上，3组差异有统计学意义（χ²=6.569，P=0.037）；3组患者局部区域复发的两两比较显示低、中剂量组差异有统计学意义（P ＜ 0.017）；中、高剂量组差异无统计学意义。在远处转移上，3组差异无统计学意义（χ²=0.683，P=0.810）。

2.5 CEC患者OS、PFS及LRFFS的的影响因素分析

单因素分析显示，OS、LRFFS的影响因素为临床分期、是否同步化疗、邻近器官是否侵犯及放疗剂量（均P ＜0.05，表3）；PFS的影响因素为临床分期、邻近器官是否侵犯及放疗剂量（均P ＜0.05，表3）。多因素分析显示，OS的独立预后因素是放疗剂量、是否同步化疗及邻近器官是否受侵；LRFFS的独立预后因素是放疗剂量、是否同步化疗、邻近器官是否受侵及临床分期；PFS的独立预后因素为放疗剂量及邻近器官是否受侵（表4）。

3 讨论

赵丹等^[4] 通过对97例接受根治性放疗的CEC患者的临床疗效分析发现全体患者1、3年OS率及PFS率分别为72.54%、40.81%及56.86%、26.34%；另有文献报道接受根治性放疗的CEC患者的5年OS率为25.0%~55.0%^[5-7]，本研究中96例患者均接受根治性放疗，全体患者的1、3、5年OS率分别是72.9%、 37.9%、33.1%；与上述文献报道的结果类似。文献亦可见接受根治性放疗的CEC患者的10年OS率为35.6%~40.2%，虽然有观察到甲状腺功能低下以及食管狭窄等晚期并发症的发生，但长期疗效依旧可观^[7，9]。因此，根治性放疗是颈段食管癌患者的最佳治疗策略，但对于放疗剂量的选择存在争议。

“—”：亚组病例数较少，随访时间均不足5年。

Welsh等^[10] 对239例接受根治性放化疗的食管癌患者的治疗失败模式的研究表明，给予50.4Gy标准剂量同步放化疗后，半数患者发生局部区域进展，且这些患者中90%的进展发生在GTV内；因此对于食管鳞癌的根治性放疗剂量，多数回顾性研究均表明较高放疗剂量（＞50.4Gy）可带来生存获益以及提高局控率^[11]，但对于具体放疗剂量的选择又不尽一致，且目前并没有研究比较给予CEC患者60~66Gy放疗剂量的临床疗效情况。因此，本研究中将96例CEC患者依据放疗剂量分成3组，即≤60Gy组、>60~<66Gy组、≥66Gy组，以探究各剂量组间疗效有无差异。

本研究3组患者有效率（CR + PR）分别为66.7%、85.4%及85.7%，3组近期疗效比较差异无统计学意义（P=0.114），但中高剂量组有较低剂量组疗效好的趋势；白文文等^[12] 研究发现放疗剂量及近期疗效为影响患者生存的独立预后因素。任雪姣等^[13] 将行dCRT的373例食管鳞癌患者根据放疗剂量分成3组（＜60Gy、60Gy、＞60Gy）并观察组间的远期疗效，其3、5年OS率分别为35.4%、26.1%，49.0%、 41.3%，31.1%、25.2%，3、5年局控率分别为55.3%、 51.4%，65.1%、60.1%，49.4%、45.1%；结果显示60Gy组局控率及生存率最优。Luo等^[14] 荟萃分析结果表明 （共纳入8篇文章，患者总数3 736例）：基于现代放疗技术，在同步放化疗中，高剂量放疗（≥60Gy）患者明显优于标准剂量放疗（<60Gy）患者的OS、PFS和LRFFS。Kim等^[15]对79例接受dCRT的CEC患者进行回顾性分析，该研究结果亦表明，在3年局部区域控制率上，高剂量组（＞59.64Gy）比标准组 （＜50.4Gy）占有优势（70.4%vs.45.3%），但两者的PFS及OS无差异，且不良反应也无差异。Cao等^[16] 回顾性分析115例接受根治性放化疗的CEC患者，将放疗剂量<66Gy组与≥66Gy组对比，该研究结果显示在患者的2年OS率上，高剂量组明显优于低剂量组（55.6%vs.37.5%，P=0.018），且其不良反应主要为1~2级，也可少见＞3级及其他严重不良反应的发生。本研究中3组患者1、3、5年OS率分别是59.3%、23.1%、11.5%，75%、41.6%、41.6%和85.7%、 42.9%、32.7%（P=0.031），此外，3组LRFFS（P=0.020）、PFS（P=0.045）亦有统计学差异；亚组分析显示，中、高剂量组疗效无差异且均较低剂量组好，与上述文献报道结果一致。另外，对于不良反应的分析发现，3组急性放射性食管炎的发生有统计学差异，高剂量组较中剂量组3~4级放射性食管炎发生率高（P ＜0.017）；3组间有无骨髓抑制的发生及食管穿孔的发生无统计学意义，这可能分别与是否化疗及病例数较少有关。分析全体患者的复发模式发现，与其他各研究中心结果一样^[10，17]，肿瘤局部区域复发仍为治疗失败的主要原因；3组患者在局部区域复发上差异显著（P=0.037）；亚组分析显示低、中剂量组差异有统计学意义（P ＜0.017）；中、高剂量组差异无统计学意义，因此中、高剂量组较低剂量组可获得更好的局部区域控制率。

Zhao等^[8] 回顾性分析行dCRT的86例CEC患者发现，放疗剂量、声嘶是其OS、LRFFS及PFS的独立预后因素；本研究中多因素分析亦显示放疗剂量为OS、LRFFS及PFS的独立预后因素。此外，Wang等^[18]对35例接受dCRT的颈段或胸上段的食管癌患者的多因素研究发现，放疗剂量是OS、局部无复发生存的唯一保护因素。另有研究亦表明临床分期，下咽、甲状腺及气管是否受侵是OS的不良预后因素^[19-21]。一般而言，临床分期与肿瘤是否侵犯邻近器官紧密相关，患者出现声嘶则预示肿瘤已侵犯喉返神经，临床分期也可能较晚。本研究与上述研究结果一致。RTOG8501研究结果奠定了局部晚期食管癌患者同步放化疗的基石^[22]。冯永等^[23] 将76例Ⅲ期未手术食管癌患者随机分为同步放化疗组 （37例）、序贯放化疗组（39例）。研究发现，同步放化疗可提高食管癌患者的近期疗效和局部控制率，有延长2、3年生存率的可能，是非手术食管癌患者确切有效的治疗方法。本研究中是否同步化疗亦是OS、LRFFS的独立预后因素，但因患者化疗资料的异质性较大故并未进一步分析化疗方案的优劣。RTOG8501研究采用的化疗方案为顺铂+5⁃氟尿嘧啶（PF）方案，后有学者提出，二者联用胃肠道反应较大且可降低机体免疫力；而Chen等^[24] 通过一项Ⅲ期临床试验发现紫杉醇联合氟尿嘧啶方案与标准的PF方案相比，两组患者的3年OS（55.4%vs.51.8%）及3年PFS（43.7%vs.45.5%）无显著差异，且紫杉醇联合氟尿嘧啶方案有更高的严重白细胞减少、放射性皮炎和放射性肺炎的发生率，而贫血、血小板减少、胃肠道毒性和疲劳的发生率较低。另外，该研究中心关于同步化疗方案的探索又发起了一项多中心、随机的Ⅲ期临床研究，该研究以紫杉醇为基础化疗药，分别联合顺铂、卡铂以及氟尿嘧啶，期待该研究结果可为食管癌的化疗提供更好的选择。

综上，本研究结果提示CEC采用根治性放化疗可获得较好疗效，不良反应可以接受。相比低剂量组，中、高剂量组疗效较好（P ＜0.05），但高剂量组较中剂量组并未显示出更好疗效，且3~4级放射性食管炎的发生率更高；因此，我们建议给予CEC患者60~66Gy的放疗剂量可能更为合理。本研究的主要局限性在于为回顾性分析，且纳入患者人数偏少，选择偏倚以及患者之间的异质性可能存在。为了更好地了解放疗剂量对CEC疗效的影响，需要进行多中心随机性前瞻性的临床研究。h

参考文献