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原发性开角型青光眼一家系的基因突变和临床表型分析

  • 丁喜艳

    机 构：

    南京医科大学附属眼科医院青光眼科,江苏 南京 210029

    ×
  • ，王成虎

    机 构：

    南京医科大学附属眼科医院青光眼科,江苏 南京 210029

    ×
  • ，曹国凡

    机 构：

    南京医科大学附属眼科医院青光眼科,江苏 南京 210029

    ×
  • ，蒋沁

    机 构：

    南京医科大学附属眼科医院青光眼科,江苏 南京 210029

    ×
  • ，姚进

    机 构：

    南京医科大学附属眼科医院青光眼科,江苏 南京 210029

    ×

南京医科大学附属眼科医院青光眼科,江苏 南京 210029；

通讯作者:

姚进,E⁃mail:dryaojin@126.com

中图分类号:R775.2

文献标识码:A

文章编号:1007-4368(2021)04-604-05

DOI:10.7655/NYDXBNS20210422

参考文献 1
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参考文献 12
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参考文献 14
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参考文献 15
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参考文献 16
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参考文献 17
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目录contents

    摘要

    目的：对中国南京地区1个原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）家系进行基因突变位点的筛查和临床表型分析。方法：对该家系成员行全面的眼科检查，采集受检者的外周静脉血，提取基因组DNA，以二代测序方法进行基因组定点捕获测序分析，对发现的变异用Sanger测序技术在家系成员中进行致病基因验证。对照组为100名健康人群。 结果：在先证者的小梁网诱导性糖皮质激素反应蛋白（myocilin，MYOC）基因第 3 外显子区域发现杂合突变 c.734G>A（p. C245Y），这一突变也出现在其他12个POAG的家系成员中，无该突变的家系成员中无POAG患者及可疑者。对照组未发现该突变位点。结论：MYOC基因C245Y突变是该POAG家系的致病突变位点，本研究结果补充了中国江苏地区MYOC基因的突变谱。

  • 青光眼是世界范围内导致失明的主要原因，原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG） 是最常见的开角型青光眼[1-2]，占全部病例的一半以上。遗传因素在POAG的发病中起主要作用[3]，目前已明确小梁网诱导性糖皮质激素反应蛋白（myo⁃ cilin，MYOC）基因主要与青少年开角型青光眼 （juvenile⁃onset open⁃angle glaucoma，JOAG）相关，在JOAG家系中占36%，而在散发性POAG患者中只有2%~4%[4]。近十年来国内外共报道MYOC基因突变30余种，在西班牙、南非、日本和高加索地区均有报道[5-8]。为探索江苏南京地区MYOC突变，我们对江苏南京地区1个6代POAG家系进行测序和生物信息学及系谱分析，探讨此家系中MYOC基因突变与POAG发病的关系，确定该家系的致病基因，现将结果报道如下。

  • 1 对象和方法

  • 1.1 对象

  • 来自南京医科大学附属眼科医院确诊的南京市1个6代原发性开角型青光眼家系，共55人，参加本研究的共3代27人（图1）。POAG诊断标准（参照中华医学会眼科学分会青光眼学组推荐标准）：①青光眼的特征性损害，视网膜神经纤维层缺损或视盘形态改变和/或视野出现青光眼性损害；②病理性高眼压，眼压>21mmHg（1mmHg=0.133kPa）；③前房角开放；④排除引起眼压升高的其他因素，如眼外伤、葡萄膜炎、激素性青光眼、虹膜新生血管性青光眼等继发性青光眼。如果双眼眼压>22mmHg，但无特征性视盘损害或视野损害的受试者被诊断为高眼压症（ocular hypertension，OHT）。正常对照组为100例健康人，均排除青光眼及其他相关性遗传性疾病。对所有参与研究的家系成员均行全面的眼科检查，包括视力、眼压、裂隙灯显微镜、房角、眼底、视野、视神经纤维层厚度分析。该研究方案经南京医科大学附属眼科医院伦理委员会批准 （2019006号），根据“赫尔辛基宣言”的原则，在解释了研究的性质和可能的后果后，从研究对象那里获得了知情同意，所有满18周岁参与研究人员及未成年人监护人均签署知情同意书。

  • 1.2 方法

  • 1.2.1 家系病历采集

  • 采用横断面研究方法，收集江苏南京地区一POAG家系，从先证者出发，追溯亲缘关系，绘制家系图谱，对发病者和未发病者进行详细的病史采集，包括既往史、治疗史，对参与研究的家系成员进行全面的眼科检查，包括视力、眼压、裂隙灯、裂隙灯下眼底检查、视野、视神经光学相干断层扫描（op⁃tical coherence tomography，OCT）等检查。

  • 1.2.2 基因组提取

  • 对参与研究的家系成员及正常对照组100例健康人采集外周静脉血2~5mL（EDTA抗凝）。使用血液基因组DNA提取试剂盒（北京康为世纪生物科技有限公司）提取样本DNA，使用Nanodrop 2000对DNA进行质检，质检合格后进行下一步实验。

  • 1.2.3 高通量测序

  • 使用标准文库构建试剂盒（北京迈基诺自主研发）进行基因组文库构建。用Covaris⁃S220超声波打断仪将基因组DNA随机打断成100~700bp的片段，末端修复加碱基A，与Illumina PE接头寡核苷酸混合物连接，用磁珠法对产物进行纯化。对纯化产物进行聚合酶链式反应，扩增纯化后得到DNA文库，使用Nanodrop 2000和琼脂糖凝胶电泳对文库进行质量检测。

  • 本研究采用目标序列捕获探针GenCap（北京迈基诺）对先证者已知的遗传性青光眼疾病相关候选基因外显子区域进行捕获。将构建好的基因组文库与经过生物素标记的目标区域捕获探针进行杂交，用链霉亲和素修饰的磁珠共价结合生物素标记的探针，从而抓取目的基因，最后用磁力架吸附携带目的基因的磁珠，洗脱纯化，富集目标区域DNA片段。借助Illumina HiSeq X Ten测序仪对捕获的外显子区域进行高通量测序。

  • 1.2.4 生物信息学分析

  • 将原始测序数据去除污染和接头序列，然后利用BWA软件将过滤后的序列与NCBI数据库人类基因组参考序列比对。利用GATK软件分析得出单核苷酸变异（SNP）和插入缺失突变（INDEL）的相关信息。通过ANNOVAR软件对所有的SNP和INDEL进行注释。筛选正常人数据库中频率小于0.05的突变位点，正常人数据库包括千人基因组计划和EXAC等。错义突变使用REVEL、SIFT、PolyPhen⁃2、 Mutation Taster和GERP++等软件进行致病性预测和保守性预测，剪切位点的改变用SPIDEX等软件分析其致病性。结合疾病遗传模式和患者临床表征进行综合分析，筛选出可疑候选变异。

  • 1.2.5 Sanger测序验证候选致病基因

  • 在除先证者以外参与研究的家系成员及对照组100例健康人中，利用PCR和Sanger测序验证经分析筛选后，得到候选变异位点。利用Primer 3.0在线软件设计PCR引物。PCR扩增产物使用3130XL测序仪进行毛细管电泳测序并在ABI 3130GeneticAnalyzer上进行分析。再将测序结果在家系成员中进行共分离验证，观察是否有与突变位点相一致的基因与表型共分离现象。

  • 2 结果

  • 2.1 POAG家系系谱结构

  • 该POAG家系共6代55例成员（图1），其中男27例，女28例。参加本研究的家系成员共3代27例，其中男15例，女12例（表1）。参与研究的家系成员中12例为POAG患者，3例为无症状携带者，12例为无明显体征者，不存在性别差异，且疾病以垂直方式逐代遗传，遗传方式符合常染色体显性遗传。

  • 2.2 家系成员的临床表现

  • 2.2.1 Ⅱ2分支家系调查

  • Ⅱ2分支家系中，因Ⅲ1、Ⅲ2分支现定居于苏州地区，未能对其进行临床和实验室相关检查，但电话联系并结合其他近亲属提供的病史，此分支中Ⅲ1分支无青光眼患者，Ⅲ2、Ⅳ2系青光眼患者，Ⅴ2具体病史不详。Ⅲ3分支中，已行手术治疗3例（Ⅲ3、Ⅳ4、Ⅳ5），已行选择性激光小梁成形术（selective laser trabecu⁃ loplasty，SLT）治疗2例（Ⅳ6、Ⅴ4），所有手术及SLT治疗患者术后眼压均平稳，未行药物控制眼压。Ⅴ5未检测到基因变异，Ⅴ6检测出p.C245Y变异基因，由于其年龄较小，我们推测其将来有发展为开角型青光眼的可能，需定期随访视力、眼压、视野、视神经纤维层厚度。Ⅲ4未行抗青光眼及任何激光治疗，32岁确诊为POAG时已双眼失明，视力仅存眼前数指，后未采取手术治疗，现长期局部药物控制眼压，我们推测该患者发病年龄更早。Ⅳ8 31岁时已先后行双眼抗青光眼手术，现术后未用药物，监测眼压稳定。此分支家系中所有青光眼患者均检测出p.C245Y变异基因，Ⅴ8检测到变异，但因年幼，暂无明显体征，仍需密切观察。

  • 2.2.2 Ⅱ3分支家系调查

  • 此分支家系中POAG患者共8例（Ⅱ3、Ⅲ5、7、8、9、 Ⅳ10、16、17）。先证者Ⅳ17 21岁发病，手术时右眼视力丧失明显，视野检测不出，双眼视神经萎缩，杯盘比接近1.0，左眼视野缺损，双眼视盘血管OCT，提示双眼视盘神经纤维层厚度较正常变薄，双眼视盘周边血流密度较正常降低（图2）。其母Ⅲ8双眼手术后16年，确诊年龄为38岁。Ⅲ5双眼手术后25年，具体发病年龄无法提供。Ⅳ10双眼术后23年，可见结膜下功能性滤过泡（图3）。Ⅲ6家系分支中无1例患者。Ⅲ7 现年58岁，双眼术后20年，其子Ⅳ16现年35岁，31岁时确诊双眼POAG，现药物控制眼压平稳。Ⅲ9 30岁确诊双眼POAG，多药联合药物控制眼压不佳，2年前行双眼抗青光眼手术治疗，现术后单药控制眼压，随访眼压稳定。

  • 图1 POAG家系图谱

  • 表1 家系成员的基因型和临床资料

  • /：无相关资料。

  • 2.3 家系成员MYOC基因DNA序列结果

  • 2.3.1 MYOC基因突变C245Y

  • 在先证者的DNA样本中发现1个位于MYOC基因的第3外显子杂合突变：734号核苷酸由鸟嘌呤G变为腺嘌呤A（c.734G>A）的杂合突变，导致第245号氨基酸由半胱氨酸变为酪氨酸（p.C245Y），见图4。Sanger法对27例家系成员的DNA样本测序，结果显示该家系除先证者以外的11个家系成员患者中（Ⅲ3、4、5、8、9、Ⅳ4、5、6、8、10、Ⅴ4、6、8），MYOC基因第3外显子均存在杂合突变c.734G>A（p.C245Y），而家系中表型正常者无此突变，符合家系共分离，故MYOC基因c.734G>A（p.C245Y）突变是该家系致病突变位点，家系成员中所有突变携带者均为杂合子。

  • 图2 先证者视神经血管OCT检查

  • 2.3.2 MYOC基因突变C245Y与临床表型的关系

  • 在15位携带该突变的家系成员中（表1），12例为POAG患者，男性6例，女性6例，年龄22~73岁 （平均47.8岁）。确诊年龄22~36岁，平均29.1岁，目前9例已行滤过手术，2例已行SLT治疗，1例药物控制眼压。无MYOC基因C245Y突变的家系成员临床检查均正常。

  • 2.3.3 对照组人群MYOC基因突变C245Y筛选结果

  • 在100例对照人群及家系成员中，未发现该突变携带者。

  • 图3 球结膜滤过泡

  • 图4 POAG家系MYOC基因Sanger法第3外显子基因测序峰图

  • 3 讨论

  • MYOC是位于染色体1q23~24上的一个编码myoclin的第3外显子基因，它在眼球的部分结构中高度表达，特别是小梁网结构，myoclin包含几个功能结构域，其中已有研究证实myoclin嗅素结构域的突变会导致小梁网细胞损伤和功能障碍，从而导致房水流出受损和眼压升高[5，7，9-10]。迄今发现至少有70多个MYOC基因突变位点与POAG发病有关，且第3外显子为突变热点区域，约有80％以上突变位于第3外显子[11-12]。

  • 本研究采用目标序列捕获测序及一代测序家系验证的方法，对1个POAG家系进行了分子遗传学的研究，从图1可以看出Ⅱ2、Ⅱ3分支中POAG的遗传方式符合常染色体显性遗传，这与既往报道的MYOC基因突变所致青光眼的遗传规律相同。除此之外此家系还有以下特点：①此家系中MYOC基因C245Y突变与临床表型有极强的相关性，参与本研究的受检成员中，所有的青光眼患者都带有此突变，而在无突变的家系成员中未发现青光眼患者及可疑者，说明此突变与此家系中POAG的发生有非常紧密的联系。②MYOC基因C245Y突变有很高的外显率，在携带该突变的家系成员中年龄>22岁者全部患有青光眼，外显率为100%，该家系中年幼的基因突变携带者极有可能随着年龄的增长在今后发病，应当定期随访。③正常对照组中未发现MYOC基因C245Y突变。

  • 本研究中C245Y基因突变的临床表型表现为混合年龄发病型POAG。myoclin基因突变可能导致JOAG或POAG[13]，两者除发病年龄不同外其余临床表现相似。已有研究认为发病年龄<35岁者为JOAG，发病年龄>35岁者为成年人型POAG[14]，本研究参与研究的家系成员中POAG患者的发病年龄22~39岁不等，35岁以上3例，此3例（Ⅲ3、Ⅲ5、Ⅲ8）均为双眼抗青光眼术后，均无法提供具体发病年龄，由于手术时视力均已损伤严重并已出现明显的视神经萎缩和视野缺损，我们推断，此3例家系成员的发病年龄更早，其余9例发病年龄均在35岁以下，提示此家系MYOC基因突变所致的POAG大部分为青少年型，且已有研究证明第3外显子的MYOC基因突变与青少年起病的POAG有相关性[4，15]，本文研究结果与既往研究结果表现一致。

  • 截至目前，被人类基因突变数据库（HGMD）收录的MYOC基因的致病突变位点已达146个（http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=PAX6），此前Fan等[4] 曾报道此突变为POAG的致病突变，但由于报道中的家系小，患者相对较少，本研究中的家系分支广，参与研究的患者较多，基因突变与POAG的致病关联性明确，且为中国江苏地区首次报道，本研究结果扩大了中国江苏地区MYOC基因的突变谱，为更好地诊断和治疗POAG提供了理论依据。

  • 基因突变导致的POAG需用分子生物学方法进行确诊，且POAG发病隐匿，早发现、早诊断、早治疗、降低致盲率仍然是个难题，且已有文献证明，基因型和表型信息可能是预测疾病风险的有效价值来源[16]，MYOC突变的基因筛查应该集中在家族性而不是散发的POAG患者[17]。因此，通过家族史的询问可帮助我们确立高危人群以便进行高效的突变筛查，对于突变阳性的无症状人群应持续追踪观察，以便早发现、早治疗，降低致青光眼的致盲率，并为将来的基因分子治疗等提供重要依据。

  • 参考文献

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  • 基本信息

    中图分类号: R775.2
    文献标识码: A
    DOI: 10.7655/NYDXBNS20210422
    文章编号: 1007-4368(2021)04-604-05

    基金信息

    国家自然科学基金(81670878，81870679)；

    引用信息

    稿件历史

    收稿日期: 2020-08-15

  • 参考文献

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