急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leuke⁃ mia，ALL）是儿童期最常见的血液系统恶性肿瘤，对儿童健康造成极大威胁。白血病细胞可通过血脑屏障侵入中枢神经系统，导致颅内浸润，同时，颅内影像学异常改变并非局限于中枢神经系统ALL，其他非中枢性ALL患儿脑磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）亦可能出现异常^[1]。既往研究指出，化疗前新发ALL患儿可能已存在脑功能改变，特别是认知方面，MRI有利于早期发现儿童ALL中的脑损伤^[2]。临床上传统MRI、CT等影像学检查手段多依赖于人类视觉，2012年荷兰科学家Lambin提出影像组学的概念，即提取医学影像特征，通过量化和分析图像参数，可以提高辅助诊断肿瘤的准确性，甚至预测治疗反应。目前影像组学多运用于成人实体肿瘤如脑胶质瘤、乳腺癌等，对诊断和评估分级有较大价值^[3-4]，且可重复性好^[5]，在精准医学中发挥着不可替代的作用，但尚未在儿童血液系统肿瘤中进行研究和运用，本研究拟采用T1WI直方图观察ALL患儿的脑影像学改变，尝试为ALL无创性辅助诊断提供帮助。

1 对象和方法

1.1 对象

收集2018年1—9月南京医科大学附属儿童医院血液肿瘤科确诊的ALL患儿的头颅MRI图像 （ALL组），以及因眩晕、头痛或癫痫等原因在门诊就诊，怀疑有颅内病变但MRI正常的儿童头颅MRI图像（对照组）。本研究已获得医院伦理委员会批准。ALL组：①在南京医科大学附属儿童医院行1.5T头颅MRI检查，检查前未行穿刺、手术等有创性检查，也未行化疗等治疗，检查后经骨髓穿刺活检证实为ALL；②患儿年龄≥3岁，除外因红黄骨髓的生理性转化对MRI图像信号改变造成干扰^[6]。对照组：怀疑有颅内病变但脑MRI正常的儿童。排除影像资料不齐或质量欠佳的患儿。

根据入组标准筛选后，最终入组ALL组49例 （图像因素排除4例，年龄因素排除20例），年龄3.0~14.8岁，中位年龄5.7岁，平均年龄6.49岁，其中低危组31例，中危组18例；入组对照组49例，年龄3~13岁，中位年龄5岁，平均年龄6.16岁。两组患儿的年龄没有统计学差异（t=0.52，P=0.604）。

1.2 方法

1.2.1 MRI数据采集

检查前半小时给予患儿口服5%水合氯醛糖浆，1mg/kg（不超过20mL），儿童入睡后取仰卧位，应用德国西门子1.5T核磁扫描仪，8通道头部线圈进行扫描。选择儿童的常规矢状位T1WI扫描序列：回波时间（echotime，TE）=7.3ms，重复时间（re⁃ petitive time，TR）=2 900ms，层厚5.0mm，层数21层，视野（view of field，FOV）=25cm×25cm。

1.2.2 图像处理及数据分析

选取患儿头颅MRI的T1WI矢状位单层图导入软件，沿斜坡边缘绘制感兴趣区域（region of interest， ROI），包含整个斜坡。用Python编写的图像分析模块获取直方图（图1、2）及其定量参数，如每隔5th的10%~95%T1WI值、平均值、最大值、最小值、偏斜度、峰度等。

1.3 统计学方法

应用SPSS 24.0软件对ALL组和对照组的参数进行统计学分析，选择独立样本 t 检验，P< 0.05为差异有统计学意义，同时绘制受试者工作特征（re⁃ ceiver operating characteristic，ROC）曲线，根据ROC曲线确定诊断效能。

2 结果

2.1 ALL组与对照组的T1WI直方图各参数比较

两组图形参数中的峰度、偏度和方差差异有统计学意义（P< 0.05），熵差异无统计学意义。ALL组数据参数中，平均值、最大值以及除15th T1WI值以外的10th~95th T1WI值均小于对照组，差异具有统计学意义（P< 0.05），最小值差异无统计学意义（表1）。

2.2 参数的诊断效能分析

选择两组间具有统计学意义的数值参数绘制ROC曲线，结果显示55th T1WI值、60th T1WI值、 65th T1WI值、70th T1WI值、75th T1WI值、80th T1WI值、85th T1WI值、90th T1WI值和95th T1WI值的曲线下面积（area under curve，AUC）>0.9，鉴别诊断ALL患儿和正常儿童的价值高。其中95th T1WI值的AUC最大，为0.956，诊断效能最高。10th T1WI值与20th T1WI值的AUC<0.7，鉴别诊断价值较低。其余数值参数鉴别诊断价值较高（图3，表2）。

3 讨论

随着ALL治疗水平的提高，儿童治愈率较以前得到了显著提高，接近90%^[7]，但如果没有早期诊断和治疗，依旧致命。ALL的诊断通常采用骨髓穿刺和外周血全血细胞计数等，为人工操作的有创性检查，患儿痛苦较大，家长在患儿进行此类有创性操作时亦十分焦虑。近年来，陆续有研究者提出计算机辅助诊断肿瘤疾病的方法^[8]，即在超声、核磁或CT等影像图像中提取特征，进行定量数据分析，综合评价肿瘤组织在时间、空间上的异质性，与手动肉眼诊断方法相比，更加快速、可靠、准确。目前国内外已经有研究者使用影像组学的方法对乳腺肿瘤、脑胶质瘤等实体瘤进行研究，通常在肿瘤灶边缘勾画ROI，覆盖整个肿瘤，提取并处理图像，获得直方图参数值，定量分析肿瘤原发灶、淋巴结等部位，期望依靠影像组学的方法预测肿瘤良恶性、肿瘤分级以及预测肿瘤是否发生远处转移^[9-10]，结果提示，恶性程度越高的肿块，直方图参数值普遍偏低。

同时，影像组学的方法不仅能区分肿瘤组织与正常组织、同一来源肿瘤的良恶程度，亦能有效分辨发病部位相同、影像学表现、临床症状、生物学行为非常相近，但治疗、预后差距大的肿瘤。例如原发鼻咽淋巴瘤和鼻咽癌、腮腺多形性腺瘤和腺淋巴瘤等，已有研究运用T1WI信号强度直方图分析鉴别，结果提示在直方图分析参数中，鼻咽癌的均数和中位数均大于鼻咽部淋巴瘤，而后两者之间的峰度、熵、95th T1WI值差异均有统计学意义^[11-12]。 T1WI信号强度直方图能在治疗前准确鉴别肿瘤，对临床治疗决策意义重大。

由于血液系统疾病没有瘤体，而ALL是白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集所致，考虑斜坡部位骨髓较为集中，既往研究发现斜坡骨髓的转化也遵循人体组织学红黄骨髓转化规律，且肿瘤对该部位的早期侵犯即可造成骨髓信号异常改变^[13]，同时该部位固定、局限，手绘ROI可行性大、易操作，本研究创新性选择头颅斜坡作为观察对象，使用T1WI直方图分析斜坡，探讨其鉴别诊断ALL患儿和正常儿童脑改变的价值，希望通过该方法提高诊断效能。本研究结果显示，ALL组的峰度值高于正常组，峰度是反映肿瘤空间异质性的一项参数，用于描述像素分布形态的陡缓程度，且峰度呈正值，提示与正态分布相比，ALL组患儿头颅斜坡像素的分布较尖锐； 熵反映头颅斜坡内部结构的不均质度和复杂程度， ALL组的熵大于对照组，差异有统计学意义，提示ALL组斜坡骨质和骨髓的结构紊乱程度明显大于正常对照组；T1WI直方图中的平均值可以代表MRI图像信号强度的集中分布情况，ALL组的平均值小于对照组，差异有统计学意义，可以认为，ALL患儿斜坡受到了白血病细胞的浸润。ALL组各百分位数参数值比对照组低，即恶性肿瘤的T1WI百分位数参数值较良性疾病的参数值低，且较高百分位数 （55th~95th）的参数值较相对低百分位数参数值的诊断价值更高，与成人实体肿瘤如直肠癌、乳腺癌等的相关文献报道相似^[9-10]。T1WI信号强度降低的原因是患者处于病理状态，肿瘤细胞取代了黄骨髓最终在核磁检查中表现为图像信号的改变^[10]。而较高百分位的参数值通常代表坏死、囊性成分以及水分子较少的区域^[14]，本研究结果结合既往病例报道^[15]，认为ALL细胞通过患儿血脑屏障，侵入中枢神经系统，造成脊髓、蝶骨等部位的坏死或囊性病变；对于非中枢性ALL患儿，大量肿瘤细胞瘀滞在循环系统中，可表现为脑卒中样或者高黏滞综合征，亦可造成脑MRI图像信号改变。

本研究存在的局限性：①健康儿童不会行头颅MRI检查，故本研究对照组选择了出现眩晕、头痛或癫痫症状但头颅MRI结果提示正常的儿童，目前经过1年半随访未出现中枢神经系统异常，但依旧不是完全健康的儿童；②本研究的目的是探究该方法能否区分ALL患儿和正常儿童，未纳入其他类型血液系统疾病，如急性髓系白血病，其直方图可能也会变化，缺乏特异性。未来将增加血液系统疾病病种，寻找各类血液疾病特有的直方图参数值，进行有效鉴别；③本研究样本量有限，研究对象中没有出现在儿童群体中比较罕见的特殊类型例如低增生性ALL。后续研究将扩大样本量，对少见类型的ALL进行分析，使研究更加全面。

总之，本研究运用T1WI信号强度直方图定量分析了ALL患儿的脑改变，是一种快速可行的分析方法，特别是其较高百分位的参数值，为评估ALL患儿或正常儿童提供了客观参考价值。T1WI信号强度直方图作为非侵入性量化工具，有希望在未来儿童ALL的量化诊断中提供指导意见。

参考文献